硬皮病是一種以皮膚纖維化為主，并累及血管和內(nèi)臟器官的自身免疫性疾病。本病輕重變異程度很大，其中一部分患者病變呈局限性良性皮損，稱為硬皮病(scleroderma)，另一部分患者有廣泛的皮損，并累及內(nèi)臟器官，稱為彌漫性系統(tǒng)硬化(diffuse systemic sclerosis)。本病在風(fēng)濕性疾病中僅次于系統(tǒng)性紅斑狼瘡?？煞Q進(jìn)行性系統(tǒng)性硬化癥(progressive systemic sclerosis，PSS)，又稱系統(tǒng)性硬化(systemicsclerosis)。 硬皮病常見累及器官與組織有皮膚、腎臟、胃腸道、肺、心臟及大范圍的血管。Moore與Sheehan于1952年首先注意到PSS病程中發(fā)生嚴(yán)重高血壓，急性腎功能衰竭，于數(shù)周內(nèi)死于心力衰竭和尿毒癥。PSS的腎損害臨床發(fā)病率差異甚大，綜合性報(bào)道腎損害的發(fā)生率較高，占45%左右。這與綜合性醫(yī)院收治的病人較重或多存在廣泛內(nèi)臟損害有關(guān)。PSS病人出現(xiàn)腎損害臨床表現(xiàn)為一不良征兆。Cannon等報(bào)道PSS伴有腎損害者10年內(nèi)病死率為60%，Rodnan報(bào)道100例PSS腎損害致死者占50%。腎臟受損是PSS最為嚴(yán)重的并發(fā)癥之一，腎功能衰竭是PSS的主要死因，占40%～70%。[收起]
硬皮病是一種以皮膚纖維化為主，并累及血管和內(nèi)臟器官的自身免疫性疾病。本病輕重變異程度很大，其中一部分患者病變呈局限性良性皮損，稱為硬皮病(scleroderma)，另一部分患者有廣泛的皮損，并累及內(nèi)臟器官，稱為彌漫性系統(tǒng)硬化(diffuse systemic sclerosis)。本病在風(fēng)濕性疾病中僅次于系統(tǒng)性紅斑狼瘡?？煞Q進(jìn)行性系統(tǒng)性硬化癥(progressive systemic sclerosis，PSS)，又稱系統(tǒng)性硬化(systemicsclerosis)。 硬皮病常見累及器官與組織有皮膚、腎臟、胃腸道、肺、心臟及大范圍的血管。Moore與Sheehan于1952年首先注意...[詳細(xì)]
本病病因尚不清楚，目前多數(shù)認(rèn)為硬皮病可能是在一定遺傳背景基礎(chǔ)上再加持久的慢性感染而導(dǎo)致的一種自身免疫性疾病。歸納起來涉及以下幾個(gè)方面： 1.遺傳和環(huán)境因素 本病有明顯家庭史，可能與HLA-DR3、DR6、C4null等基因有關(guān)。 2.結(jié)締組織代謝異常 本病有廣泛的結(jié)締組織病變，成纖維細(xì)胞培養(yǎng)顯示膠原合成的活性明顯增高，并發(fā)現(xiàn)纖維連接素基因有突變，致結(jié)締組織代謝異常而導(dǎo)致PSS的發(fā)生。 3.感染因素 許多患者發(fā)病前常有急性感染，如鼻竇炎、咽峽炎、扁桃體炎、肺炎、猩紅熱等。在患者的橫紋肌和腎臟中曾檢出副黏病毒樣包涵體。 4.細(xì)胞因子 很多細(xì)胞因子可對膠原成分的表達(dá)起調(diào)節(jié)作用。如TGFβ不僅對細(xì)胞外基質(zhì)有較強(qiáng)的調(diào)節(jié)作用，還可影響其他細(xì)胞因子，包括IL-1β、TNFα1、PDGF、堿性成纖維細(xì)胞生長因子等。 5.免疫異常 在PSS患者體內(nèi)可測出多種自身抗體(如抗核抗體、抗DNA抗體、抗ssR-NA抗體、抗硬皮病皮膚提取液的抗體等)，并見B細(xì)胞數(shù)增多，體液免疫明顯增強(qiáng)，CIC陽性率高達(dá)50%以上，多數(shù)患者有高丙球蛋白血癥，部分病例常與系統(tǒng)性紅斑狼瘡、皮肌炎、類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、舍格倫綜合征等并發(fā)而形成重疊綜合征。[收起]
本病病因尚不清楚，目前多數(shù)認(rèn)為硬皮病可能是在一定遺傳背景基礎(chǔ)上再加持久的慢性感染而導(dǎo)致的一種自身免疫性疾病。歸納起來涉及以下幾個(gè)方面： 1.遺傳和環(huán)境因素 本病有明顯家庭史，可能與HLA-DR3、DR6、C4null等基因有關(guān)。 2.結(jié)締組織代謝異常 本病有廣泛的結(jié)締組織病變，成纖維細(xì)胞培養(yǎng)顯示膠原合成的活性明顯增高，并發(fā)現(xiàn)纖維連接素基因有突變，致結(jié)締組織代謝異常而導(dǎo)致PSS的發(fā)生。 3.感染因素 許多患者發(fā)病前常有急性感染，如鼻竇炎、咽峽炎、扁桃體炎、肺炎、猩紅熱等。在患者的橫紋肌和腎臟中曾檢出副黏病毒樣包涵體。 4.細(xì)胞因子 很多細(xì)胞因子可對...[詳細(xì)]
關(guān)于發(fā)病機(jī)制有四種假說：微血管假說、免疫假說、膠原假說，后病毒病因假說。這幾種學(xué)說可能結(jié)合在一起，通過免疫細(xì)胞、血小板、內(nèi)皮細(xì)胞及成纖維細(xì)胞產(chǎn)生的細(xì)胞因子、生長因子及其他介質(zhì)組成的網(wǎng)絡(luò)系統(tǒng)共同發(fā)揮作用。 1.微循環(huán)假說 本假說認(rèn)為繼發(fā)于微血管病變，原發(fā)性內(nèi)皮損傷導(dǎo)致血管痙攣，損傷部位血小板黏附、聚集、活化，發(fā)生血管內(nèi)凝血，內(nèi)膜細(xì)胞增殖，富含黏多糖的物質(zhì)沉積，導(dǎo)致血管狹窄，局部組織缺血，毛細(xì)血管滲透性改變，并通過對鄰近間質(zhì)成纖維細(xì)胞的免疫介導(dǎo)，增加膠原沉積，導(dǎo)致組織纖維化。多種血管加壓物質(zhì)被認(rèn)為是血管不穩(wěn)定性的介質(zhì)，包括5-羥色胺(5-HT)、兒茶酚胺、腎素、血栓素A2(TXA2)、前列腺素等。近來認(rèn)識到局部血管活性物質(zhì)如內(nèi)皮源性舒張因子(EDRF)和內(nèi)皮素在PSS發(fā)病機(jī)制中的作用。已證明PSS患者的血清內(nèi)皮素濃度較對照組大約高3倍，受到寒冷刺激后會(huì)迅速升高，同時(shí)觀察到內(nèi)皮素能促使成纖維細(xì)胞有絲分裂，刺激膠原合成。轉(zhuǎn)移生長因子β(TGF-β)也可能參與了PSS的組織纖維化。 2.免疫假說 大量研究表明，免疫反應(yīng)可能是PSS血管損傷和組織纖維化的起因。臨床上PSS可出現(xiàn)自身免疫性疾病的表現(xiàn)，如多發(fā)性肌炎、系統(tǒng)性紅斑狼瘡、舍格倫綜合征和原發(fā)性膽汁性肝硬化。若將人類口腔癌細(xì)胞株IIep-2作為底物，95%～98%的PSS患者可發(fā)現(xiàn)ANA陽性。70%～80%的局限型PSS患者有抗著絲點(diǎn)抗體陽性，30%的彌漫型PSS患者和2%伴其他膠原血管病的PSS患者抗Scl-70抗體陽性。 其他抗體包括抗SS-A(Ro)抗體、淋巴細(xì)胞毒抗體和Ⅳ型膠原基膜抗體等。用敏感的細(xì)胞分析方法可在55%～72%的PSS患者中檢測到循環(huán)免疫復(fù)合物(CIC)。CIC的出現(xiàn)與內(nèi)臟受損有關(guān)，尤其是與肺受損有關(guān)。 50%的PSS患者在硬皮癥狀出現(xiàn)以前的水腫期可觀察到皮膚外周血管的炎癥細(xì)胞浸潤，提示細(xì)胞免疫在PSS發(fā)病機(jī)制中可能發(fā)揮作用。這些浸潤細(xì)胞主要由活化的CD4細(xì)胞所構(gòu)成，肥大細(xì)胞也較多見。推測肥大細(xì)胞是內(nèi)皮損傷和纖維化形成中的重要中介，它主要通過釋放組胺刺激成纖維細(xì)胞增殖和基質(zhì)合成。 據(jù)報(bào)道，PSS患者具有各種不同類型的細(xì)胞免疫異常。目前仍未確定這些免疫異常是原發(fā)性抑或繼發(fā)性，以及是否具有特異性。這些免疫異常包括淋巴細(xì)胞對植物血凝素和刀豆蛋白的增殖反應(yīng)受損，CD8細(xì)胞百分率下降，自然殺傷細(xì)胞減少，血循環(huán)中活化的單核細(xì)胞增加。PSS患者未受刺激的外周血單核細(xì)胞能產(chǎn)生一種細(xì)胞因子，這種細(xì)胞因子可促進(jìn)成纖維細(xì)胞生長和膠原合成。PSS患者血清中所含白介素-2(IL-2)的水平較對照組明顯增高，其淋巴細(xì)胞表達(dá)高親和力的IL-2受體水平更高。 對移植物抗宿主反應(yīng)的研究，給免疫調(diào)控參與PSS發(fā)病機(jī)制提供了強(qiáng)有力的證據(jù)。接受骨髓移植的患者生存1～2年后發(fā)生的全身性疾病在臨床病理和血清學(xué)方面的異常都與PSS非常相似。這些患者可發(fā)生類似PSS的皮膚改變，并可伴有雷諾現(xiàn)象、干燥面容、多關(guān)節(jié)痛，以及CIC、ANA和淋巴細(xì)胞毒抗體陽性。另外，PSS血管損傷的病理特征與同種移植腎排斥反應(yīng)非常相似。 3.膠原合成假說 許多研究證實(shí)，將PSS患者的單層成纖維細(xì)胞進(jìn)行培養(yǎng)，能夠產(chǎn)生多于對照組2～4倍的膠原蛋白和基質(zhì)多肽，并且能夠連續(xù)傳代。這些增加的膠原蛋白主要是Ⅰ型和Ⅲ型膠原、蛋白多糖、透明質(zhì)酸和纖維連接素(fibronectin)，這些物質(zhì)的mRNA表達(dá)可能通過旁分泌和自分泌途徑產(chǎn)生的細(xì)胞因子來調(diào)節(jié)。TGF-β、血小板源性生長因子(PDGF)、IL-1和腫瘤壞死因子α(TNFα)均能刺激成纖維細(xì)胞生長，調(diào)節(jié)纖維母細(xì)胞的膠原產(chǎn)物。正常的成纖維細(xì)胞暴露于PSS患者的血清后，與正常對照組相比，能產(chǎn)生更多的膠原蛋白。這些發(fā)現(xiàn)支持PSS患者的炎癥細(xì)胞和血小板產(chǎn)生的細(xì)胞因子，能誘導(dǎo)成纖維細(xì)胞生長和膠原蛋白合成的假說。同時(shí)提示PSS患者成纖維細(xì)胞的結(jié)締組織合成能力增強(qiáng)不是原發(fā)的，可能是上述細(xì)胞因子和其他炎癥介質(zhì)相互作用的結(jié)果。 4.后病毒病因假說 最近有證據(jù)表明，抗同分異構(gòu)酶抗體能識別與后病毒蛋白同源的某種氨基酸序列。因此提出后病毒病因假說。這一發(fā)現(xiàn)可解釋在PSS患者家族成員中觀察到自身免疫性疾病的高發(fā)現(xiàn)象。自身抗原和后病毒蛋白之間的交叉反應(yīng)為細(xì)胞免疫提供了基礎(chǔ)，這種細(xì)胞免疫直接或間接導(dǎo)致內(nèi)皮細(xì)胞損傷、血管痙攣、凝集反應(yīng)和組織纖維化。 5.腎損害發(fā)病機(jī)制 PSS致腎血管損傷的發(fā)病機(jī)制目前尚不清楚。通過分析目前關(guān)于動(dòng)脈粥樣硬化和器官移植中由于嚴(yán)重的內(nèi)膜增殖而產(chǎn)生的阻塞性血管病的發(fā)病機(jī)制，本病腎臟硬化癥的發(fā)病可能涉及到某些免疫紊亂，引起內(nèi)皮細(xì)胞損傷和促有絲分裂原釋放，從而導(dǎo)致合成黏多糖和膠原纖維的細(xì)胞移行和增殖。腎臟病理學(xué)研究提示，這些病變包括增殖階段和穩(wěn)定的纖維化階段。腎血管損傷可以重新修復(fù)，這可解釋有些PSS患者腎功能衰竭數(shù)月以后可停透析治療，其腎功能可得到自發(fā)改善的原因。 目前已清楚，PSS患者的弓形和小葉間動(dòng)脈損害并不僅僅由于動(dòng)脈血壓升高所致。在許多研究中，死于腎功能衰竭的PSS患者腎臟發(fā)生了組織病理學(xué)改變，但并未發(fā)現(xiàn)血壓升高。大量證據(jù)表明，腎循環(huán)異常伴腎素-血管緊張素系統(tǒng)的活化在腎臟硬化的發(fā)病機(jī)制中發(fā)揮著重要作用： (1)PSS高血壓患者的腎活檢或腎切除標(biāo)本中經(jīng)常發(fā)現(xiàn)腎血管損傷。 (2)伴良性或惡性高血壓的PSS患者常有腎皮質(zhì)血流異常和腎動(dòng)脈造影的異常。 (3)許多PSS患者在惡性高血壓發(fā)生之前常先有血壓增高。已證實(shí)這些患者腎素-血管緊張素系統(tǒng)被激活，且?guī)缀跛蠵SS腎臟危象患者均可出現(xiàn)這種激活。 (4)有些伴頑固性高血壓和腎素活性增高的PSS患者，雙側(cè)腎切除可使其血壓恢復(fù)正常，少數(shù)患者其他癥狀也得到改善。 (5)抑制腎素釋放和血管緊張素產(chǎn)生的藥物能改善PSS患者的高血壓癥狀，并使少尿癥的發(fā)生減少。 PSS伴惡性高血壓和腎功能衰竭的一個(gè)不常見特征是其發(fā)病突然且迅速進(jìn)展為少尿癥。病理學(xué)上表現(xiàn)為雙側(cè)腎皮質(zhì)斑片狀壞死。可以假設(shè)，腎皮質(zhì)血管阻塞性內(nèi)膜損傷與功能性血管收縮相結(jié)合(部分是腎素-血管緊張素系統(tǒng)活化的結(jié)果)，導(dǎo)致這種結(jié)果。部分堵塞的腎弓形和小葉間動(dòng)脈因功能性血管痙攣導(dǎo)致完全[收起]
關(guān)于發(fā)病機(jī)制有四種假說：微血管假說、免疫假說、膠原假說，后病毒病因假說。這幾種學(xué)說可能結(jié)合在一起，通過免疫細(xì)胞、血小板、內(nèi)皮細(xì)胞及成纖維細(xì)胞產(chǎn)生的細(xì)胞因子、生長因子及其他介質(zhì)組成的網(wǎng)絡(luò)系統(tǒng)共同發(fā)揮作用。 1.微循環(huán)假說 本假說認(rèn)為繼發(fā)于微血管病變，原發(fā)性內(nèi)皮損傷導(dǎo)致血管痙攣，損傷部位血小板黏附、聚集、活化，發(fā)生血管內(nèi)凝血，內(nèi)膜細(xì)胞增殖，富含黏多糖的物質(zhì)沉積，導(dǎo)致血管狹窄，局部組織缺血，毛細(xì)血管滲透性改變，并通過對鄰近間質(zhì)成纖維細(xì)胞的免疫介導(dǎo)，增加膠原沉積，導(dǎo)致組織纖維化。多種血管加壓物質(zhì)被認(rèn)為是血管不穩(wěn)定性的介質(zhì)，包括5-羥色胺(5-HT)、兒茶酚胺、腎素、血栓素A2(TXA2)、...[詳細(xì)]
1.腎外表現(xiàn) 患者典型臨床表現(xiàn)為手指和面部皮膚增厚，隨后軀干和四肢皮膚亦可增厚，常先有雷諾現(xiàn)象，表現(xiàn)為寒冷或情緒緊張誘發(fā)血管痙攣，引起手指發(fā)白或發(fā)紺發(fā)作，通常累及雙側(cè)手指，有時(shí)是足趾，大約80%雷諾現(xiàn)象患者是由于PSS。皮膚改變包括腫脹、紅斑、皮膚色素過少或皮膚色素沉著，繼而表皮變薄，出現(xiàn)硬結(jié)，皮膚緊貼皮下組織。皮膚活檢發(fā)現(xiàn)表皮萎縮，深層皮膚纖維化，皮膚附件消失，外周血管單核細(xì)胞和肥大細(xì)胞浸潤，尤其是在早期階段。食管是最常受到累及的內(nèi)臟器官，繼發(fā)于食管運(yùn)動(dòng)功能不良的咽下困難是常見癥狀，87%的患者食管測壓時(shí)發(fā)現(xiàn)食管動(dòng)力學(xué)改變，下段食管括約肌壓力降低，可導(dǎo)致反流性食管炎和Barrett食管(慢性消化性潰瘍及食管炎綜合征)。部分患者小腸廣泛病變可致吸收不良。大約1/3患者出現(xiàn)肺纖維化導(dǎo)致限制性呼吸功能障礙。30%～50%的患者心臟受累，導(dǎo)致心律失?；蜻M(jìn)行性心功能衰竭，與動(dòng)脈粥樣硬化性心臟病所不同的是，患者心臟纖維化左心并不多見。 2.腎臟表現(xiàn) 出現(xiàn)臨床腎臟病的頻率明顯少于形態(tài)學(xué)上的腎臟病變，依臨床觀察時(shí)間的長短不同，估計(jì)在1.5%～97%不等。本病患者36%出現(xiàn)蛋白尿，24%出現(xiàn)高血壓，19%出現(xiàn)氮質(zhì)血癥，7%出現(xiàn)惡性高血壓綜合征。在一項(xiàng)報(bào)道中，不伴臨床腎臟病表現(xiàn)的116例患者，僅有10%在20年隨訪期內(nèi)死亡，但伴有蛋白尿、高血壓或腎功能不全的94例患者則有60%于同期內(nèi)死亡。PSS的臨床腎臟病表現(xiàn)為： (1)蛋白尿：蛋白尿是常見表現(xiàn)，但很少有腎病綜合征表現(xiàn)。早期常為輕度、間歇性或持續(xù)性蛋白尿，一般24h尿蛋白定量＜500mg，可伴有輕度的鏡下血尿及白細(xì)胞尿。蛋白尿可以是惟一的表現(xiàn)，但大部分患者同時(shí)有輕、中度高血壓及慢性腎功能損害，單純蛋白尿的預(yù)后遠(yuǎn)較同時(shí)伴高血壓及氮質(zhì)血癥患者好。大約50%的蛋白尿患者與高血壓、氮質(zhì)血癥的發(fā)生有關(guān)。持續(xù)存在的蛋白尿提示預(yù)后不良，3年內(nèi)死亡率約64%，而無蛋白尿者僅5%在同期內(nèi)死亡。 (2)高血壓：高血壓被認(rèn)為是患者腎受損的一個(gè)臨床標(biāo)志，也是腎損害的常見表現(xiàn)，發(fā)生率25%～58%，對PSS患者的預(yù)后影響較大。合并高血壓的患者死亡率比血壓正常者高2.5倍，2/3有高血壓的患者于20年內(nèi)死亡。PSS患者的高血壓可分為兩種類型：一種為慢性高血壓，占本病高血壓患者的75%～80%，一般起病隱襲，呈慢性經(jīng)過，為持續(xù)性或間歇性，很少發(fā)生急性腎功能衰竭。這種良性高血壓常發(fā)生在病程的晚期，對預(yù)后影響不大。只有約15%的慢性高血壓患者可導(dǎo)致死亡。 另一種為惡性高血壓；有些患者在一段時(shí)間后，發(fā)展為惡性高血壓綜合征和少尿型腎功能衰竭。有些學(xué)者認(rèn)為惡性高血壓綜合征通常出現(xiàn)在某些損害腎血流灌往的疾病之后，例如充血性心衰、心包積液、腹部外傷、脫水或感染。Cannon等報(bào)道，本病30%的高血壓患者表現(xiàn)為惡性高血壓綜合征，其特點(diǎn)是，血壓突然升高，腎功能急劇惡化，最終發(fā)展為少尿型腎功能衰竭，常與視網(wǎng)膜病(出血、滲出、視盤水腫)、心衰和腦病并存。該綜合征又可稱為PSS腎臟危象。盡管危象患者血壓急劇上升，但當(dāng)腎功能繼續(xù)惡化時(shí)，血壓通常降至中度高血壓水平。80%～90%的惡性高血壓綜合征患者在發(fā)病后2個(gè)月內(nèi)死亡。個(gè)別患者惡性高血壓綜合征可發(fā)生在皮膚變硬之前，應(yīng)于注意。 3.氮質(zhì)血癥 發(fā)展為氮質(zhì)血癥的患者預(yù)后較差。紐約學(xué)者研究表明，血尿素氮超過25mg/dl的患者，死亡率達(dá)77%。大多數(shù)研究表明PSS并高血壓的患者發(fā)展為少尿型腎衰時(shí)會(huì)發(fā)生氮質(zhì)血癥，但人們注意到，少數(shù)血壓不高的患者也可發(fā)展為氮質(zhì)血癥。血壓正常的PSS患者，氮質(zhì)血癥往往繼發(fā)于心衰、感染、脫水、外傷或心包積液等，一般不會(huì)發(fā)展為腎衰。但是，一些有廣泛內(nèi)臟器官受累的病人，氮質(zhì)血癥的發(fā)生可能預(yù)示著即將發(fā)展為少尿癥和腎皮質(zhì)壞死，后者的腎臟病變包括腎小球和血管損害，這些損害與PSS腎臟危象的高血壓患者相似。 4.腎臟危象 Traub等總結(jié)1955年到1981年期間的臨床資料，將PSS腎臟危象定義為：出現(xiàn)高血壓或高血壓惡化(血壓大于160/90mmHg)，出現(xiàn)Ⅲ級或Ⅳ級視網(wǎng)膜病變，血漿腎素活性較正常水平增加2倍以上，1個(gè)月內(nèi)腎功能迅速惡化。匹茲堡的一項(xiàng)研究觀察了131例PSS腎臟危象患者，觀察期限超過33年，其中15例(11%)血壓正常。與血壓升高者相比，血壓正常的腎衰患者表現(xiàn)出更多的微血管病性溶血性貧血和血小板減少性紫癜，有人認(rèn)為先前使用腎上腺糖皮質(zhì)激素治療對其中部分患者可能是一種促發(fā)因素。 目前臨床將PSS分為以下幾種類型： (1)彌漫型：彌漫型PSS可導(dǎo)致多系統(tǒng)病變，病情嚴(yán)重程度、器官分布和疾病進(jìn)展情況各有不同。典型的彌漫型PSS發(fā)病年齡通常比局限型患者要小。起病突然，通常以數(shù)周(4～12周)的面部和肢體遠(yuǎn)端腫脹及雷諾現(xiàn)象為首發(fā)癥狀，伴有疲乏及虛弱等全身癥狀，皮膚硬化可從四肢遠(yuǎn)端迅速波及肘部甚至軀干。出現(xiàn)腱摩擦音幾乎是彌漫型PSS的獨(dú)特表現(xiàn)。由于彌漫型PSS發(fā)病后數(shù)年內(nèi)可繼發(fā)嚴(yán)重的多器官損傷(包括肺、心臟、胃腸道和腎臟)，因此死亡率較高。 彌漫型PSS皮患者臨床表現(xiàn)差異很大，并非所有病例都是進(jìn)行性的，部分患者可能在數(shù)年內(nèi)保持病情穩(wěn)定。 (2)局限型：局限型PSS患者平均年齡大于彌漫型PSS 5～10年，在其他癥狀出現(xiàn)以前通常有持續(xù)多年甚至幾十年的雷諾現(xiàn)象。患者肢體遠(yuǎn)端皮膚增厚，累及指、手、前臂和顏面，肢體病變一般不超過肘部。皮膚增厚通常伴有面部毛細(xì)血管擴(kuò)張。內(nèi)臟受損較晚，約在起病10年后，部分患者可發(fā)生食管運(yùn)動(dòng)功能障礙和(或)肺間質(zhì)損害，腎損害較少。 既往稱這種以無痛性皮膚癥狀為主要表現(xiàn)的疾病為CREST綜合征，該縮寫詞于1964年首次用來命名輕度局限型PSS，其臨床特點(diǎn)為鈣化(calcinosis)多見于手指軟組織，雷諾現(xiàn)象(Raynaud phenomenon)，食管運(yùn)動(dòng)功能障礙(esophageal dysmotility)，硬指(sclerodactyly)和毛細(xì)血管擴(kuò)張(telangiectasis)。近期臨床觀察顯示，并非全部患者均具備上述特征，因此這個(gè)名稱并不完全適用。 (3)重疊型：上述任何一型PSS伴有另一種結(jié)締組織病，如PSS與多發(fā)性肌炎或皮肌炎或系統(tǒng)性紅斑狼瘡或舍格倫綜合征重疊，稱重疊型PSS。 僅有PSS內(nèi)臟損害而無硬皮者不足1%。[收起]
1.腎外表現(xiàn) 患者典型臨床表現(xiàn)為手指和面部皮膚增厚，隨后軀干和四肢皮膚亦可增厚，常先有雷諾現(xiàn)象，表現(xiàn)為寒冷或情緒緊張誘發(fā)血管痙攣，引起手指發(fā)白或發(fā)紺發(fā)作，通常累及雙側(cè)手指，有時(shí)是足趾，大約80%雷諾現(xiàn)象患者是由于PSS。皮膚改變包括腫脹、紅斑、皮膚色素過少或皮膚色素沉著，繼而表皮變薄，出現(xiàn)硬結(jié)，皮膚緊貼皮下組織。皮膚活檢發(fā)現(xiàn)表皮萎縮，深層皮膚纖維化，皮膚附件消失，外周血管單核細(xì)胞和肥大細(xì)胞浸潤，尤其是在早期階段。食管是最常受到累及的內(nèi)臟器官，繼發(fā)于食管運(yùn)動(dòng)功能不良的咽下困難是常見癥狀，87%的患者食管測壓時(shí)發(fā)現(xiàn)食管動(dòng)力學(xué)改變，下段食管括約肌壓力降低，可導(dǎo)致反流性食管炎和Barrett食管(慢...[詳細(xì)]
1.尿液檢查 蛋白尿＜500mg/24h，鏡下血尿及顆粒管型。 2.血液檢查 部分病例血中可找到狼瘡細(xì)胞，血沉正?；蜉p度升高；蛋白電泳約半數(shù)患者丙種球蛋白升高；血BUN、Scr升高，血尿素氮＞25mg/dl，Ccr下降；血漿腎素水平升高。 3.免疫學(xué)檢查 (1)類風(fēng)濕因子(RF)：1/3 PSS患者RF陽性。 (2)ANA：70%PSS患者ANA陽性。 (3)抗Scl-70抗體：為彌漫型PSS的標(biāo)記性抗體，見于50%～60%的患者。 (4)抗著絲點(diǎn)抗體：為局限型PSS的標(biāo)記性抗體，70%～80%的局限型PSS患者抗著絲點(diǎn)抗體陽性。 (5)抗核仁抗體：30%～40%PSS患者該抗體陽性，彌漫型PSS陽性率高。 (6)抗核糖核蛋白抗體(抗RNP抗體)和抗SS-A(Ro)抗體有時(shí)陽性。[收起]
1.尿液檢查 蛋白尿＜500mg/24h，鏡下血尿及顆粒管型。 2.血液檢查 部分病例血中可找到狼瘡細(xì)胞，血沉正?；蜉p度升高；蛋白電泳約半數(shù)患者丙種球蛋白升高；血BUN、Scr升高，血尿素氮＞25mg/dl，Ccr下降；血漿腎素水平升高。 3.免疫學(xué)檢查 (1)類風(fēng)濕因子(RF)：1/3 PSS患者RF陽性。 (2)ANA：70%PSS患者ANA陽性。 (3)抗Scl-70抗體：為彌漫型PSS的標(biāo)記性抗體，見于50%～60%的患者。 (4)抗著絲點(diǎn)抗體：為局限型PSS的標(biāo)記性抗體，70%～80%的局限型PSS患者抗著絲點(diǎn)抗體陽性。...[詳細(xì)]
1.腎活檢 腎活檢是評價(jià)PSS患者腎損害的重要途徑。組織學(xué)上將腎損害分為急性和慢性兩種形式，為評價(jià)腎損害的嚴(yán)重性和分型提供了幫助。急性病變(動(dòng)脈黏液樣水腫、小動(dòng)脈纖維素樣壞死、腎小球毛細(xì)血管內(nèi)血栓以及腎梗死)總是見于急性少尿型腎衰，多數(shù)提示病情嚴(yán)重。慢性非活動(dòng)性病變(動(dòng)脈內(nèi)膜硬化、腎小球硬化、腎小管萎縮和腎間質(zhì)纖維化)提示患者為急性腎衰后遺的腎功能損害。輕到中度的慢性病變通常見于病程長、慢性經(jīng)過或以腎功能不全和輕度蛋白尿伴或不伴輕度高血壓為特征的病情穩(wěn)定者。有些無臨床腎病病史的患者，這些非活動(dòng)性病變僅在尸解時(shí)才被發(fā)現(xiàn)。 2.腎活檢指征 PSS患者腎活檢指征有限，而且沒有明確定義。對于PSS、狼瘡性腎炎和混合性結(jié)締組織病患者的鑒別，腎活檢具有相當(dāng)大的價(jià)值。PSS伴急性腎功能衰竭患者，如不能明確診斷為PSS腎臟危象，而且又無法排除間質(zhì)性腎炎等疾病所致，可通過腎活檢而明確診斷。由于PSS患者腎臟病變不能從臨床和其他實(shí)驗(yàn)室資料來估計(jì)，因此腎活檢可為PSS的預(yù)后提供有用的資料。 3.腎臟病理 PSS患者腎臟病理學(xué)改變的實(shí)際發(fā)生率很難確定，估計(jì)在58%～100%。 PSS患者腎臟的解剖特征隨腎血管損傷的時(shí)間長短和嚴(yán)重程度不同而不同。PSS急性腎功能衰竭伴或不伴嚴(yán)重高血壓的患者，腎臟大小是正常的，這是因?yàn)槟I損害發(fā)生迅速的緣故。急性腎衰患者腎表面呈細(xì)顆粒狀或平滑，但在原有慢性病變基礎(chǔ)上發(fā)生急性腎衰時(shí)，腎表面則表現(xiàn)為粗顆粒狀。急性腎衰時(shí)腎呈鮮紅色，腎皮質(zhì)有大量瘀點(diǎn)、瘀斑和小的楔形出血或淡黃色梗死區(qū)。有些病例，皮質(zhì)梗死病灶非常多且互相融合，使皮質(zhì)表面呈花斑樣。輕度慢性腎功能不全的患者，腎臟有輕微縮小，皮質(zhì)表面呈細(xì)小顆粒狀，顏色蒼白或呈褐色。 (1)動(dòng)脈組織學(xué)改變：PSS患者腎血管組織學(xué)改變的主要病變部位在小葉間動(dòng)脈和小動(dòng)脈。血管病變可分為急性和慢性。急性血管病變有以下兩種類型：一種為內(nèi)膜增殖呈黏液水腫樣，該類型主要影響較大的動(dòng)脈。另一種為纖維素樣壞死，主要影響小動(dòng)脈。這些病變可能是局灶性的，也可能是全身性的。 ①急性期：黏液水腫性內(nèi)膜增殖首先出現(xiàn)在小葉間動(dòng)脈，少數(shù)出現(xiàn)于小弓形動(dòng)脈，大弓形動(dòng)脈和葉間動(dòng)脈常不被累及。血管受累的典型病變?yōu)橥膱A狀黏液水腫性內(nèi)膜增生，細(xì)胞相對少見，管腔變狹窄。內(nèi)皮細(xì)胞水腫，局部脫落，內(nèi)膜基質(zhì)松散，蘇木精-嗜伊紅染色基質(zhì)呈輕度嗜堿性或透明，三色染色黏液樣基質(zhì)呈透明或淡藍(lán)色?；|(zhì)中存在少量拉長的肌內(nèi)膜細(xì)胞，這些細(xì)胞呈螺旋式同心圓狀排列，即所謂“洋蔥皮”樣結(jié)構(gòu)。有些動(dòng)脈黏液樣基質(zhì)內(nèi)含有嗜堿性粒細(xì)胞、嗜品紅的小簇纖維蛋白樣物質(zhì)，這些物質(zhì)對纖維蛋白染色呈陽性反應(yīng)。數(shù)量不等的纖維蛋白沉積在狹窄的管腔，狹窄的管腔常充斥淤積的紅細(xì)胞，碎片紅細(xì)胞沉積在深層內(nèi)膜基質(zhì)，這為微血管病性溶血性貧血參與本病發(fā)病機(jī)制提供了形態(tài)學(xué)依據(jù)。血管中層變薄擴(kuò)展，圍繞擴(kuò)張的內(nèi)膜，血管外徑增加，三色染色法顯示血管中層輕度硬化。外膜改變不明顯，有些可觀察到外膜輕度纖維化，可見極少量的單核細(xì)胞。 PSS患者腎臟超微結(jié)構(gòu)改變報(bào)道較少。與光鏡下所觀察到的黏液樣內(nèi)膜增殖一致，急性小葉間動(dòng)脈損害的超微結(jié)構(gòu)呈同心圓樣線狀排列，具有中等電子致密度。小葉間動(dòng)脈的血管中層變薄，僅有1～2層細(xì)胞，其中部分肌纖維萎縮，內(nèi)質(zhì)網(wǎng)腫脹，吞噬體增多。外膜超微結(jié)構(gòu)無明顯改變。 ②慢性期：慢性動(dòng)脈損害因管腔致密同心圓狀的內(nèi)膜纖維彈性組織增生而變狹窄，不存在黏液水腫性內(nèi)膜增生。增生的纖維彈性組織在三色染色下呈深藍(lán)色，說明存在豐富的基質(zhì)。血管中層一般正常或輕度硬化，具有正常厚度，無急性動(dòng)脈損傷時(shí)所見的擴(kuò)展現(xiàn)象。外膜改變不明顯。超微結(jié)構(gòu)檢查可見慢性動(dòng)脈損害表現(xiàn)為內(nèi)膜增厚，增厚的內(nèi)膜由致密的同心圓狀的肌內(nèi)膜細(xì)胞層組成，肌內(nèi)膜細(xì)胞被內(nèi)膜基質(zhì)構(gòu)成的致密帶、增厚的彈性組織膜以及膠原蛋白束所分隔。血管中層可見輕度增厚的環(huán)繞肌纖維的基底膜套。 外徑50～15μm的小動(dòng)脈較少出現(xiàn)黏液樣內(nèi)膜增生。PSS小動(dòng)脈主要表現(xiàn)為纖維素樣壞死，既內(nèi)皮細(xì)胞和中層肌纖維腫脹、壞死，強(qiáng)嗜酸性纖維素樣物質(zhì)占據(jù)血管腔和內(nèi)膜，受累血管嚴(yán)重狹窄或堵塞；偶見少量多形核白細(xì)胞、淋巴細(xì)胞浸潤于受損血管內(nèi)膜或附集于血管壁。此為PSS血管損害的第2種特征性病變。 (2)腎小球： ①急性期：嚴(yán)重PSS患者急性期腎小球損害表現(xiàn)各異。部分小球毛細(xì)血管內(nèi)可見纖維蛋白血栓，呈節(jié)段性或小球性分布。這些部位毛細(xì)血管內(nèi)常見紅細(xì)胞淤積和內(nèi)皮細(xì)胞腫脹變性。偶見輕度毛細(xì)血管內(nèi)或系膜區(qū)細(xì)胞增多。急性梗死區(qū)腎小球出現(xiàn)部分或完全壞死。PSS腎臟危象患者，球旁細(xì)胞可出現(xiàn)增生。 ②慢性期：PSS慢性期腎小球病理改變?yōu)槟I小球硬化，可見血管內(nèi)凝血、腎小球局部缺血、腎小球毛細(xì)血管壁增厚等。 電鏡觀察可見腎小球基底膜增厚，可有輕度、不規(guī)則的足突融合。 (3)腎小管和間質(zhì)：PSS患者腎小管和間質(zhì)的改變?nèi)Q于血管和腎小球損傷害的分布、嚴(yán)重程度和病程。急性血管損傷時(shí)可見皮質(zhì)壞死灶，出現(xiàn)間質(zhì)水腫和淋巴細(xì)胞浸潤，集合管內(nèi)可見紅細(xì)胞、白細(xì)胞和脫落的小管上皮細(xì)胞。在慢性損害部位，可見輕到重度的小管萎縮、少量淋巴細(xì)胞浸潤和間質(zhì)纖維化。 PSS患者腎小球和血管免疫熒光檢查呈多種多樣的改變。與組織學(xué)改變相似，血管損傷的免疫熒光染色通常是局灶性的。急性損傷時(shí)，內(nèi)膜可見IgM、C3和纖維蛋白原強(qiáng)陽性，也可見IgG、IgA、C1q和C4沉積。慢性血管損傷，可見少量IgM和C3沉積，但無纖維蛋白原沉積。腎小球和腎小管的病變與動(dòng)脈一樣，染色最深、最普遍的是IgM和C3。少數(shù)情況下可見IgG、IgA、C1q和C4沉積。 4.X線檢查 系統(tǒng)型患者往往顯示牙周膜增寬；食管、胃腸道蠕動(dòng)消失，下端狹窄，近側(cè)增寬，小腸蠕動(dòng)減少，近側(cè)小腸擴(kuò)張，結(jié)腸袋呈球形改變；指端骨質(zhì)吸收；兩肺紋理增粗，或見囊狀改變；軟組織內(nèi)有鈣鹽沉積陰影等。[收起]
1.腎活檢 腎活檢是評價(jià)PSS患者腎損害的重要途徑。組織學(xué)上將腎損害分為急性和慢性兩種形式，為評價(jià)腎損害的嚴(yán)重性和分型提供了幫助。急性病變(動(dòng)脈黏液樣水腫、小動(dòng)脈纖維素樣壞死、腎小球毛細(xì)血管內(nèi)血栓以及腎梗死)總是見于急性少尿型腎衰，多數(shù)提示病情嚴(yán)重。慢性非活動(dòng)性病變(動(dòng)脈內(nèi)膜硬化、腎小球硬化、腎小管萎縮和腎間質(zhì)纖維化)提示患者為急性腎衰后遺的腎功能損害。輕到中度的慢性病變通常見于病程長、慢性經(jīng)過或以腎功能不全和輕度蛋白尿伴或不伴輕度高血壓為特征的病情穩(wěn)定者。有些無臨床腎病病史的患者，這些非活動(dòng)性病變僅在尸解時(shí)才被發(fā)現(xiàn)。 2.腎活檢指征 PSS患者腎活檢指征有限，而且沒有明確定義。...[詳細(xì)]
根據(jù)1980年美國風(fēng)濕病學(xué)會(huì)制訂的PSS分類標(biāo)準(zhǔn)：凡具備以下1個(gè)主要指標(biāo)或2個(gè)次要指標(biāo)可以診斷為PSS。 1.主要指標(biāo) 近端硬皮，有對稱性手指及掌指或跖趾近端皮膚增厚，緊硬，類似病變也見于整個(gè)四肢、面、頸、軀干(胸腹)。 2.次要指標(biāo) (1)上述皮膚改變僅限于手指。 (2)指端可凹性瘢痕形成或指墊變薄。由于缺血指端有下陷區(qū)，指墊組織喪失。 (3)肺底部纖維化：無原發(fā)性肺疾患者雙肺底部出現(xiàn)網(wǎng)狀線索、結(jié)節(jié)、密度增加，亦可呈彌漫斑點(diǎn)狀或蜂窩狀。 當(dāng)PSS患者出現(xiàn)蛋白尿、高血壓或氮質(zhì)血癥時(shí)可診斷PSS腎損害。但不少患者，尤其在疾病早期，常無明顯腎損害表現(xiàn)而被漏診。對PSS患者應(yīng)該結(jié)合臨床表現(xiàn)、腎動(dòng)脈造影及腎活檢，以提高腎損害的診斷。[收起]
根據(jù)1980年美國風(fēng)濕病學(xué)會(huì)制訂的PSS分類標(biāo)準(zhǔn)：凡具備以下1個(gè)主要指標(biāo)或2個(gè)次要指標(biāo)可以診斷為PSS。 1.主要指標(biāo) 近端硬皮，有對稱性手指及掌指或跖趾近端皮膚增厚，緊硬，類似病變也見于整個(gè)四肢、面、頸、軀干(胸腹)。 2.次要指標(biāo) (1)上述皮膚改變僅限于手指。 (2)指端可凹性瘢痕形成或指墊變薄。由于缺血指端有下陷區(qū)，指墊組織喪失。 (3)肺底部纖維化：無原發(fā)性肺疾患者雙肺底部出現(xiàn)網(wǎng)狀線索、結(jié)節(jié)、密度增加，亦可呈彌漫斑點(diǎn)狀或蜂窩狀。 當(dāng)PSS患者出現(xiàn)蛋白尿、高血壓或氮質(zhì)血癥時(shí)可診斷PSS腎損害。但不少患者，尤其在疾病早期，常無...[詳細(xì)]
1.局限型PSS 小片皮膚損害可用氟化皮質(zhì)擦劑。堅(jiān)持體療和物理治療，如音頻、蠟療等以改善帶狀硬皮的肢體關(guān)節(jié)攣縮，增加肢體動(dòng)能?？诜S生素E，300～1200U/d，有一定效果。 2.彌漫型PSS (1)去除感染病灶，增加營養(yǎng)，注意保暖，避免過度勞累與精神緊張。 (2)抑制膠原增生：常用藥物為： ①青霉胺(D-penicillamine)：該藥有干擾膠原分子間交聯(lián)作用，抑制新膠原生物合成。開始250mg/d口服，逐漸增至1.0～1.5g/d，連服2～3年。對皮膚增厚和營養(yǎng)性改變有一定療效。但應(yīng)密切注意可能產(chǎn)生的副性反應(yīng)，如皮疹、肝、腎損害、骨髓抑制等。 ②秋水仙堿(colchicine)：能阻止原膠原轉(zhuǎn)化為膠原、抑制膠原積聚。劑量為0.5～1.5mg/d，連服3個(gè)月至數(shù)年，對皮膚硬化、雷諾征及食管改變有一定療效。 ③對氨基苯甲酸鉀potassium para-aminobenzoate)：能增強(qiáng)單胺氧化酶活性，促使過多的5-HT分解，改善皮膚癥狀，口服3～4g/d，連服數(shù)月至數(shù)年。 (3)血管擴(kuò)張劑：對頻發(fā)的雷諾現(xiàn)象，可試用鈣通道阻滯藥，如硝苯地平(硝苯吡啶)等。此類藥物能一時(shí)性擴(kuò)張痙攣的血管，療效有限。對PSS腎臟危象患者，用血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制藥(ACEI)卡托普利(巰甲丙脯酸)治療，已取得積極效果，不僅能控制腎臟危象，而且對PSS其他癥狀也有一定療效。 研究提示PSS患者腎素-血管緊張素系統(tǒng)的激活先于腎臟危象的發(fā)生，因此，很難將繼發(fā)于PSS腎損害的高血壓和與PSS并存的原發(fā)性高血壓區(qū)分。伴有輕度高血壓的PSS患者應(yīng)檢測血漿腎素活性。如果血漿腎素活性增高，應(yīng)使用ACEI類藥物進(jìn)行抗高血壓治療。如果腎素水平不高或存在ACEI類藥物使用的禁忌證，則可使用其他藥物如β受體阻滯藥、利尿劑、α受體阻滯藥、鈣通道阻滯藥、中樞興奮藥物甲基多巴或可樂定等。但β受體阻滯藥有可能加劇雷諾現(xiàn)象，應(yīng)予以注意。 (4)生物制劑：隨著對PSS發(fā)病機(jī)制的深入研究，某些生物制劑已開始試用于治療PSS，如基因重組γ干擾素注射劑能向下調(diào)節(jié)成纖維細(xì)胞合成膠原，效力持久，用于臨床已收到初步效果。前列腺素E1也有較好療效并可改善雷諾現(xiàn)象。 (5)糖皮質(zhì)激素：糖皮質(zhì)激素可減輕皮膚的炎癥水腫、減輕肺動(dòng)脈高壓，但對腎損害無效。 (6)透析治療和腎移植：雖然上述抗高血壓和其他治療已使PSS腎臟危象患者1年生存率顯著提高，但之后仍有大量PSS伴惡性高血壓或腎衰的患者發(fā)生持續(xù)性腎功能惡化，需要長期腹膜透析、血液透析或腎移植。PSS患者大動(dòng)脈痙攣、皮膚硬化、血管病變致動(dòng)靜脈瘺關(guān)閉，使血液透析遇到較多困難，而腹膜纖維化和腹膜血流功能性減少致腹膜清除能力下降又使腹膜透析效果減低，并易發(fā)生感染。少數(shù)報(bào)道表明，有些伴惡性高血壓和腎衰的本病患者進(jìn)行腎移植后，其腎功能在數(shù)月至1年自行恢復(fù)，尿量增加，不再需要透析。另一項(xiàng)研究表明，20例患者透析治療3月以后繼續(xù)使用ACEI，11例患者腎功能得到改善，不再需要透析。這種遲發(fā)性病情緩解的原因并不清楚，可能與血管痙攣的減輕、腎血管損傷的修復(fù)導(dǎo)致腎灌注、腎小球?yàn)V過和腎小管功能得到部分恢復(fù)有關(guān)。 1973年Richardson首次報(bào)道1例PSS患者經(jīng)雙側(cè)腎切除治療高血壓后成功地進(jìn)行了腎移植術(shù)，之后在更多的PSS患者也成功地進(jìn)行了腎移植術(shù)。但是累及到腎、肺、心臟或胃腸道的廣泛病變則成為這種治療模式的絕對或相對禁忌證。雖然有報(bào)道移植腎中PSS復(fù)發(fā)者較多見，組織學(xué)檢查也支持復(fù)發(fā)的診斷，但這些組織學(xué)發(fā)現(xiàn)很難與排斥反應(yīng)或環(huán)孢素毒性相鑒別，伴有內(nèi)皮細(xì)胞毒性和血管痙攣特性的環(huán)孢素是否增加了同種異體腎移植后PSS復(fù)發(fā)的可能，或是接受腎移植的PSS患者對[收起]
1.局限型PSS 小片皮膚損害可用氟化皮質(zhì)擦劑。堅(jiān)持體療和物理治療，如音頻、蠟療等以改善帶狀硬皮的肢體關(guān)節(jié)攣縮，增加肢體動(dòng)能?？诜S生素E，300～1200U/d，有一定效果。 2.彌漫型PSS (1)去除感染病灶，增加營養(yǎng)，注意保暖，避免過度勞累與精神緊張。 (2)抑制膠原增生：常用藥物為： ①青霉胺(D-penicillamine)：該藥有干擾膠原分子間交聯(lián)作用，抑制新膠原生物合成。開始250mg/d口服，逐漸增至1.0～1.5g/d，連服2～3年。對皮膚增厚和營養(yǎng)性改變有一定療效。但應(yīng)密切注意可能產(chǎn)生的副性反應(yīng)，如皮疹、肝、腎損害、骨髓抑制等。...[詳細(xì)]
PSS患者5年存活率在58%～100%。PSS的預(yù)后主要取決于內(nèi)臟血管損傷的范圍和程度。多數(shù)研究指出，如腎臟受損繼而累及心臟、肺的患者存活率顯著降低。腎受損是彌漫型PSS最常見的死亡原因之一，即使較輕度的腎臟受損也可使預(yù)期壽命縮短。
本病病因不明，尚無有效措施預(yù)防其發(fā)生。對本病患者應(yīng)早期診斷及積極治療，防止發(fā)生高血壓及腎臟危象，努力降低死亡率。
