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胰腺癌被稱為“癌中之王”，迄今為止，患者的5年總生存期仍然小于7%。如何延長患者的生存期成為胰腺癌治療亟待解決的核心問題。2017年一項(xiàng)針對胰腺癌術(shù)后長期存活患者的研究發(fā)現(xiàn)：1，患者本身或腫瘤內(nèi)免疫狀態(tài)可能是影響生存的關(guān)鍵因素。2，傳統(tǒng)腫瘤標(biāo)記物CA125作為免疫抗原發(fā)揮重要作用。因此，基于我們課題組的前期研究及展望觀點(diǎn)，我們認(rèn)為免疫狀態(tài)的調(diào)控或者免疫制劑的使用，有可能成為胰腺癌治療的突破口。如下我們將上述這一研究簡要匯報(bào)如下，并結(jié)合本課題組前期研究做一討論：  

      最近，來自美國紀(jì)念-斯隆凱特林癌癥中心（MSKCC）的Taha Merghoub 和Steven D. Leach教授團(tuán)隊(duì)?wèi)?yīng)用遺傳學(xué)、免疫組學(xué)、轉(zhuǎn)錄組學(xué)、計(jì)算生物物理學(xué)和功能生物學(xué)等方法，對比檢測了術(shù)后長期生存胰腺癌患者的腫瘤標(biāo)本（中位總生存期6年）以及較短生存期患者的腫瘤標(biāo)本（中位總生存期0.8年），結(jié)果顯示在這群生存期較長的患者中，浸潤的T細(xì)胞處于激活狀態(tài)，具有多克隆和腫瘤特異性等特點(diǎn)，提示生存期較長的患者腫瘤抗原組成與較短生存期的患者不同。該團(tuán)隊(duì)通過全基因組測序和體外抗原檢測，發(fā)現(xiàn)生存期較長患者的胰腺癌組織內(nèi)平均有38個腫瘤抗原存在。雖然CD8+T細(xì)胞和腫瘤抗原數(shù)目兩者單獨(dú)均不能預(yù)測患者術(shù)后的生存期，然而兩者聯(lián)合且計(jì)數(shù)均高卻預(yù)示著患者術(shù)后的生存期更長。

       為進(jìn)一步闡明浸潤的T細(xì)胞和腫瘤抗原之間的關(guān)系及其在胰腺癌生存期中所起的重要作用，該團(tuán)隊(duì)通過計(jì)算生物學(xué)方法創(chuàng)建了兩種腫瘤抗原免疫適應(yīng)模型（Neoantigen immune fitness models），即腫瘤抗原的數(shù)量模型（Neoantigen quantity model）和腫瘤抗原質(zhì)量適應(yīng)模型（Neoantigen quality fitness model）。數(shù)量模型主要統(tǒng)計(jì)分析腫瘤抗原的數(shù)量，而質(zhì)量模型將腫瘤抗原與病原體抗原的相似度以及與T細(xì)胞抗原受體（TCR）的結(jié)合能力等多種因素納入其中。結(jié)果顯示腫瘤抗原數(shù)目模型無法預(yù)測病人術(shù)后生存期，腫瘤抗原的質(zhì)量模型可較好的預(yù)測胰腺癌患者術(shù)后的生存期。

       該研究進(jìn)一步發(fā)現(xiàn)，MUC16（CA125）作為重要的免疫抗原熱點(diǎn)在生存期較長的患者腫瘤組織內(nèi)高頻存在，且同一腫瘤內(nèi)存在多種具有抗原效應(yīng)的MUC16（CA125）突變形式；而不具備抗原效應(yīng)的MUC16（CA125）突變則在兩類人群的腫瘤組織內(nèi)無顯著分布頻率的差異；更為重要的是MUC16（CA125）在胰腺癌轉(zhuǎn)移進(jìn)程中存在免疫重塑的現(xiàn)象。

       MUC16（CA125）是胰腺癌診斷的“新興明星分子”，上海市胰腺腫瘤研究所/復(fù)旦大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院胰腺外科近年在國際上率先對此做了系統(tǒng)研究。我們的研究發(fā)現(xiàn)MUC16（CA125）與胰腺癌細(xì)胞的惡性程度、轉(zhuǎn)移性[1]和耐藥性均密切相關(guān)，是胰腺癌診斷[2]、預(yù)后[3]和預(yù)測的重要血清腫瘤標(biāo)志物[4-6]；尤其與傳統(tǒng)腫瘤標(biāo)志物CA19-9提示胰腺癌的總體腫瘤負(fù)荷（total tumor burden）不同，CA125在胰腺癌中特異性與轉(zhuǎn)移相關(guān)負(fù)荷（metastasis-associated burden）相關(guān)[1]，也可作為CA19-9陰性胰腺癌人群的有效識別標(biāo)記，該成果發(fā)表于被譽(yù)為“外科學(xué)圣經(jīng)”的頂級雜志《Ann of Surgery》，解決了臨床CA19-9陰性時胰腺良、惡性腫瘤判定困難時的窘境[7]。結(jié)合MSKCC的該項(xiàng)研究，進(jìn)一步揭示MUC16（CA125）在胰腺癌中的重要地位，可能成為今后胰腺癌診斷、預(yù)測、干預(yù)的關(guān)鍵靶點(diǎn)。

       總之，該項(xiàng)研究開創(chuàng)性的對長期生存胰腺癌患者腫瘤組織內(nèi)腫瘤抗原的分析建模，發(fā)現(xiàn)腫瘤表面抗原與免疫T細(xì)胞可共同調(diào)控胰腺癌生存期，揭示了腫瘤抗原質(zhì)量適應(yīng)模型可作為預(yù)測患者預(yù)后的重要指標(biāo)，為胰腺癌及其它腫瘤的免疫治療提供了新思路。  

參考文獻(xiàn)：

1.  Liu L, Xu HX, Wang WQ, Wu CT, Xiang JF, Liu C, et al. Serum CA125 is a novel predictive marker for pancreatic cancer metastasis and correlates with the metastasis-associated burden. Oncotarget 2016,7:5943.

2.  Luo G, Xiao Z, Long J, Liu Z, Liu L, Liu C, et al. CA125 is superior to CA19-9 in predicting the resectability of pancreatic cancer. Journal of Gastrointestinal Surgery 2013,17:2092-2098.

3.  Chen T, Zhang MG, Xu HX, Wang WQ, Liu L, Yu XJ. Preoperative Serum CA125 Levels Predict the Prognosis in Hyperbilirubinemia Patients With Resectable Pancreatic Ductal Adenocarcinoma. Medicine 2015,94:e751.

4.  Liu L, Xiang J, Chen R, Fu D, Hong D, Hao J, et al. The clinical utility of CA125/MUC16 in pancreatic cancer: A consensus of diagnostic, prognostic and predictive updates by the Chinese Study Group for Pancreatic Cancer (CSPAC). International Journal of Oncology 2016,48:900-907.

5.  Xu HX, Liu L, Xiang JF, Wang WQ, Qi ZH, Wu CT, et al. Postoperative serum CEA and CA125 levels are supplementary to perioperative CA19-9 levels in predicting operative outcomes of pancreatic ductal adenocarcinoma. Surgery 2017,161.

6.  Liu L, Xu H, Wang W, Wu C, Chen Y, Yang J, et al. A Preoperative serum signature of CEA(+) /CA125(+) /CA19-9 ≥ 1,000 U/mL indicates poor outcome to pancreatectomy for pancreatic cancer. International Journal of Cancer Journal International Du Cancer 2015,136:2216-2227.

7.  Luo G, Liu C, Guo M, Cheng H, Lu Y, Jin K, et al. Potential Biomarkers in Lewis Negative Patients With Pancreatic Cancer. Annals of Surgery 2017,265:800.