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概況

1.?肺癌發(fā)病率居世界首位，40 歲以后肺癌發(fā)病率明顯上升，發(fā)病率和死亡率在 75 歲左右達高峰，然后下降。復(fù)旦大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院腫瘤內(nèi)科邱立新

2. 肺癌臨床表現(xiàn)復(fù)雜，大致可以歸為：原發(fā)腫瘤，胸內(nèi)蔓延，遠處轉(zhuǎn)移和副腫瘤綜合征的肺外表現(xiàn)等四類。

3. 肺癌臨床病理特點：鱗癌約占肺癌的 30%，2/3 為中心型，1/3 為周圍型。伴有空洞形成的肺癌大部分為鱗癌，常以淋巴和血行轉(zhuǎn)移多見，可直接侵犯縱隔淋巴結(jié) / 支氣管旁和縱隔軟組織。術(shù)后局部復(fù)發(fā)比其他類型常見。

小細胞肺癌（SCLC）

1. SCLC 約 95% 歸因于吸煙。

2. SCLC 常見于主支氣管和葉支氣管，中心型占 90% ~ 95%，典型表現(xiàn)為：原發(fā)病灶伴肺門、縱隔淋巴結(jié)廣泛轉(zhuǎn)移，診斷時約有 2/3 有遠處轉(zhuǎn)移。

?3. SCLC 局限期：（國內(nèi)）病變局限于一側(cè)胸腔、縱隔、前斜角肌及鎖骨上淋巴結(jié)，但是不能有明顯的上腔靜脈壓迫、聲帶麻痹和胸腔積液。

非小細胞肺癌（NSCLC）

1. 發(fā)達國家中腺癌是 NSCLC 的最常見類型，約占 40%，最常見于不吸煙者和既往吸煙者，是女性最常見的類型。腺癌可單發(fā)或多發(fā)或表現(xiàn)為彌漫性，發(fā)生在外周并累及肺膜是最常見的臨床表現(xiàn)，極易出現(xiàn)區(qū)域淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移。

2. 大細胞癌臨床上常表現(xiàn)為肺外周大腫塊，侵犯亞段支氣管或更大氣道，同腺癌相似，易于出現(xiàn)區(qū)域淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移和遠處轉(zhuǎn)移，組織常見壞死但一般不會形成空洞。

3. 目前尚無 EGFR 敏感突變的 NSCLC 患者根治術(shù)后進行 TKI 治療獲益的臨床研究結(jié)果，也沒有 ALK 抑制劑術(shù)后進行治療獲益的臨床研究結(jié)果。因此除非參加臨床試驗，否則不推薦無 EGFR 突變患者在根治術(shù)后常規(guī)使用 TKI 和 ALK 抑制劑。

4. NSCLC 的綜合治療：（1）外科手術(shù)是最重要的治療手段；（2）2008 年 LACE-mata 分析確立了 NSCLC 術(shù)后輔助化療的地位，化療組與觀察組的 5 年生存率為 48.8% 和 43.5%，鉑二聯(lián)是標準的輔助治療方案，一般化療 4 周期，輔助化療一般在術(shù)后 3?~?4 周。完全切除的 2 期和 3A 期的病人推薦術(shù)后進行輔助化療。

NSCLC 1 期

1. 1A 和 1B 的患者不推薦常規(guī)進行術(shù)后輔助化療，但具有高危因素的 1B 期患者考慮選擇性的進行術(shù)后輔助化療。

2. 1B 高危因素包括：分化差，神經(jīng)內(nèi)分泌癌（除外分化好的神經(jīng)內(nèi)分泌癌）/ 脈管受侵，楔形切除，腫瘤直徑大于 4 cm，臟層胸膜受累及淋巴結(jié)清掃不充分。

3. NSCLC 分期治療原則：1 期 若沒有手術(shù)禁忌證，應(yīng)進行外科手術(shù)切除，術(shù)式可選擇肺葉切除或全肺切除，所有患者均應(yīng)進行肺門及縱隔淋巴結(jié)清掃以便于準確分期，至少應(yīng)對 3 個縱隔引流區(qū)（N2）淋巴結(jié)進行取樣或行淋巴結(jié)清掃。保留肺組織的解剖性切除術(shù)（袖狀切除術(shù)）優(yōu)于全肺切除術(shù)。

4. 1 期患者術(shù)后輔助治療：

（1）CALGB9633 評價紫杉醇聯(lián)合卡鉑方案輔助治療 1B 期 NSCLC 的療效，手術(shù)后進行 4?~?8 周期的化療，中位隨訪 54 個月，三年生存率有所提高（79%：70%），但 4 年總生存率無明顯差異；

（2）ANITA 試驗：1B 期的 NSCLC 患者術(shù)后接受 NP 方案化療，較觀察組并未獲益。因此完全切除的 1 期患者不推薦進行術(shù)后輔助治療，但具有高危因素的 1B 期患者可選擇性進行輔助化療。對于切緣陽性的 1 期患者建議再次手術(shù)切除，無法再次手術(shù)的患者推薦術(shù)后行化療聯(lián)合放療。

5. 對于不能手術(shù)的 1 期患者，若沒有禁忌證可選擇放射治療，早期 NSCLC 單純根治性放療的 5 年生存率為 26%?~?37%。

NSCLC 2?~?3 期

1. 2 期 NSCLC 患者，首選手術(shù)治療，包括肺葉，雙肺葉或全肺切除聯(lián)合系統(tǒng)性肺門、縱隔淋巴結(jié)清掃和采樣術(shù)。完全性切除的 2 期 NSCLC 的患者推薦術(shù)后進行輔助化療。當(dāng)腫瘤侵犯壁層胸膜或胸壁時應(yīng)當(dāng)行整塊胸壁切除，切除范圍至少距離病灶最近的肋骨上下緣各 2 cm，受侵肋骨切除長度至少應(yīng)當(dāng)距腫瘤 5 cm，不可切除者應(yīng)給予治愈性同步化放療。對于切緣陽性的 2 期 NSCLC 患者推薦再次手術(shù)，若無法手術(shù)者可進行術(shù)后化放療，完全切除的 2?~?3 期的患者，推薦術(shù)后給予鉑二聯(lián)的輔助化療。

2. 3 期 NSCLC 患者：可分為可切除和不可切除兩大類，MDT 是 3 期 NSCLC 治療的最佳選擇。3A 期：T3N1 的 NSCLC 患者首選手術(shù)治療，術(shù)后進行輔助化療。外科手術(shù)是可切除 3A 期 NSCLC 的「標準治療」，單獨切除術(shù)后的患者 5 年生存率為 23%，3A 期患者術(shù)后進行輔助化療。術(shù)后放療可以增加局部控制率，但是局部復(fù)發(fā)率并沒有轉(zhuǎn)換為生存期的延長。

3. 2006 年 Lally 等對美國監(jiān)測、流行病學(xué)和最終結(jié)果（Surveillance，Epidemiology，and End Results SEER）數(shù)據(jù)庫顯示，術(shù)后放療對生存期無顯著影響，亞組分析術(shù)后放療能顯著降低 N2 者的死亡風(fēng)險，但卻顯著增加 N0 和 N1 的死亡風(fēng)險。

4. 2008 年對 ANITA 研究中后續(xù)接受放療的患者的總生存分析顯示：病理 N2 者術(shù)后化療序貫放療（中位 23.8 個月 ： 47.4 個月），或僅行術(shù)后放療（中位 12.7 個月 ： 22.7 個月）生存期明顯改善。推薦完全切除的 N2 患者，術(shù)后進行化療然后放療，切緣陽性的患者若身體條件允許推薦術(shù)后行同步化放療，放療應(yīng)盡早開始。

5. 對于可切除的 NSCLC 的 3 期患者選擇鉑二聯(lián)，2 周期的新輔助化療，手術(shù)一般在化療結(jié)束后 2?~?4 周進行。術(shù)后輔助治療應(yīng)根據(jù)術(shù)前分期及新輔助化療療效進行。有效者延續(xù)原方案或根據(jù)耐受情況酌情調(diào)整，無效者更換方案。

6. 可切除的 3A 期 NSCLC 患者術(shù)前新輔助治療（單用化療或同步放化療）具有生存獲益，但仍缺乏大樣本 3 期隨機臨床研究。

7. 3B 期 NSCLC 患者：3B 期包括有對側(cè)縱隔淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移（T1-3N3）者和不可切除的 T4（侵犯心臟等）N2-3 組淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移者，不建議對有 T1-3N3 病變（對側(cè)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移）的 NSCLC 患者進行手術(shù)治療，對懷疑有 N3 者建議通過縱隔鏡獲得淋巴結(jié)病理學(xué)資料，若為陽性，推薦行同步放化療后鞏固治療。

NSCLC 4 期

1. 4 期 NSCLC 患者：以全身治療為主的綜合治療。對于孤立轉(zhuǎn)移的 4 期患者適當(dāng)采取針對性治療。

（1）單發(fā)腦轉(zhuǎn)移患者可能會從手術(shù)治療中獲益，術(shù)后 5 年生存率 10%?~?20%，術(shù)后可給予全腦放療聯(lián)合或不聯(lián)合立體定向放療，也可選擇立體定向放療聯(lián)合全腦放療；

（2）孤立腎上腺轉(zhuǎn)移而肺部病變又可切除的 NSCLC 的患者，腎上腺病變可以考慮切除，肺原發(fā)病灶按分期治療原則進行；

（3）對側(cè)肺或同側(cè)肺其他肺葉的孤立結(jié)節(jié)，可按兩個原發(fā)瘤的各自分期進行治療。

2. 4 期 NSCLC 患者一線治療：轉(zhuǎn)移性 NSCLC 根據(jù)病理學(xué)分類和基因情況而定。推薦對所有肺腺癌，含有腺癌成分或具有腺癌分化的 NSCLC 患者進行 EGFR 基因突變檢測和 ALK 融合基因檢測，建議對小活檢診斷標本的或不吸煙的鱗癌患者也進行 EGFR 基因突變檢測。對于上述基因檢測為陰性的非鱗癌患者建議培美曲塞或其他鉑二聯(lián)方案，在化療基礎(chǔ)上可聯(lián)合血管內(nèi)皮抑素和 C225.

3. 化療能延長晚期 NSCLC 患者的生存期，提高 1 年生存率，但獲益僅限于 ECOG-PS 評分 0?~?2 分者，PS 評分為 3?~?4 分者不能從細胞毒藥物中獲益。

肺癌的診斷

1. PET-CT 主要用于排除縱隔淋巴結(jié)和遠處轉(zhuǎn)移，約有 20% 的假陰性和假陽性。

2. 痰細胞學(xué)：連續(xù) 3 天留取清晨深咳后的痰液進行痰細胞學(xué)涂片獲得細胞學(xué)診斷，60%?~?80% 的中央型肺癌和 15%?~?20% 周圍型肺癌可通過反復(fù)的痰細胞學(xué)獲得陽性結(jié)果。

肺癌的治療

1. 目前研究顯示：以順鉑為基礎(chǔ)的化療方案療效略優(yōu)于以卡鉑為基礎(chǔ)的方案，非鉑類聯(lián)合的方案療效略低于含鉑類的方案，但是毒性反應(yīng)較輕。

2. EGFR-TKIs 是 EGFR 基因敏感突變的晚期 NSCLC 的一線標準治療方案。IPASS 的研究結(jié)果顯示，一線吉非替尼的 PFS 明顯長于化療組。但是在 EGFR 陰性的患者中，化療組的 PFS 明顯低于化療組。因此建立里基于 EGFR 基因突變狀態(tài)選擇 NSCLC 治療策略的原則。

3. WJTOG3405，NEJGSG002，OPTIMAL，EURTAC，LUX-Lung3，LUX-Lung-6 等研究均證明了 EGFR-TKIs（吉非替尼，厄洛替尼，阿法替尼）在 PFS，生活質(zhì)量和耐受性方面具有明顯優(yōu)勢。EGFR-TKIs 成為晚期 EGFR 基因突變的 NSCLC 患者的一線治療。

4. ALK 酪氨酸激酶抑制劑克唑替尼用于包括一線治療在內(nèi)的晚期 ALK 陽性的 NSCLC 患者的治療。

5. 恩度聯(lián)合 NP 方案的臨床獲益率分別為 73.3% 和 64%，恩度推薦劑量 7.5 mg/m2，第 1?~?14 天，21 天一周期。

6. S-1 由替加氟，吉美嘧啶和奧替拉西以 1:0.4:1 的摩爾比例組成，在體內(nèi)轉(zhuǎn)換成 5-FU 發(fā)揮抗腫瘤作用。

（1）3 期臨床試驗 CATS 對比了 SP 和 TP 一線治療晚期 NSCLC，中期結(jié)果顯示兩者效果想當(dāng) (16.1 個月：17.1 個月)，但 SP 的血液學(xué)毒性更輕；

（2）中國進行的晚期 NSCLC 的 3 期臨床試驗（SC-103 試驗）旨在評價一線 SP 和 TP 治療晚期 NSCLC 效果，結(jié)果顯示，PFS 為 5.85 個月：5.68 個月，差異無統(tǒng)計學(xué)意義，但是 SP 的血液學(xué)毒性發(fā)生率更低；

（3）西日本胸部腫瘤協(xié)作組（WJTOC）開展的一線治療 NSCLC 的 3 期非劣效研究（LETS 試驗）評價 SC 和 T 紫杉醇 C 的療效，結(jié)果表明：SC 并不劣于 TC。此外，TS 的 2 期臨床研究顯示 ORR 達 30%，中位 PFS 和 OS 分別為 4.9 個月和 15.2 個月。

7. 維持治療：對于一線治療達到疾病控制的（CR+PR+SD）晚期 NSCLC 患者可選擇維持治療，可選擇同藥維持治療和換藥維持治療。同藥維持治療的藥物有培美曲塞（非鱗癌），G，貝伐單抗，C225。換藥維持有培美曲塞（非鱗癌）和多西他賽。

8. ECOG4599：貝伐單抗 + 化療 6 周期后單用貝伐單抗維持，生存期延長（非鱗癌）。

9. FLEX 試驗：C225+ 化療后用 C225 維持，生存期同樣延長。

10. 多西他賽用于維持治療僅有 PFS 的延長，未獲得總生存期的延長。

11. 二，三線藥物治療：二線可選擇的藥物有多西他賽，培美曲塞和 TKI。對于 EGFR 陰性的患者首選化療。三線治療可選擇 TKI 和臨床試驗。

12. INTERSET 試驗：在未經(jīng)選擇的晚期 NSCLC 患者的二三線治療中，吉非替尼和多西他賽的療效相當(dāng)，但副作用低。

13. 耐藥后治療：TKI 的獲得性耐藥 50% 是有 T790M 突變引起，第 3 代 TKI AZD9291 是一種強效口服不可逆的 EGFR 抑制劑，可抑制 EGFR-TKI 敏感和 T790M 耐藥突變。2014 年 ASCO 報告 AZD9291 針對既往接受 TKI 治療進展的亞裔和西方晚期 NSCLC 的患者，1 期結(jié)果顯示了良好的療效和安全性，其中對于 T790M 突變的患者的 PFS 明顯長于陰性組患者。

14. 二代 ALK 抑制劑：色瑞替尼（Ceritinib）2014 年美國 FDA 批準其用于克唑替尼耐藥的 ALK 陽性的 NSCLC 的治療。

15. 單藥 S-1 二線治療晚期 NSCLC 有效低毒。目前對比 S-1 和 T 二線治療晚期 NSCLC 的 3 期臨床研究（EAST-LC）正在東亞人群中進行，目前入組已完成。

16. SCLC 治療: 化放療聯(lián)合是局限期 SCLC 的標準治療，化療是 ED 患者的標準治療。

17. LD 期：根據(jù) TNM 分期為 T1-2N0M0 的患者可選擇手術(shù)切除，完全切除后無淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移者給予 4?~?6 周期化療，可選擇 EP 方案，有淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移者需進行化放療，術(shù)后腫瘤殘存者，進行同步化放療。

18. 除外 T1-2N0M0 的 LD 患者，如果體力狀態(tài)較好，首選同步放化療，如果不能耐受，則先化療然后放療。

19. 1999 年關(guān)于預(yù)防性腦照射（PCI）的薈萃分析表明：對于一線達到 CR 的患者，PCI 能降低腦轉(zhuǎn)移發(fā)生率，延長總生存期和疾病無進展生存期，因此化放療后療效評價為 CR 或者接近 CR 患者且 PS 評分為 0?~?2 分的患者可進行 PCI。高齡、PS 差、有神經(jīng)功能受損者不推薦行 PCI。

20. 廣泛期治療：一線化療方案 EP、EC、IP、IC；ED 期 PS 評分差者可在最佳支持治療的基礎(chǔ)上，根據(jù)患者腫瘤情況及家屬意愿，權(quán)衡利弊謹慎選擇治療方案。

21. SCLC 診斷時伴有腦轉(zhuǎn)移者，如果無癥狀，可在全身化療后進行腦照射；伴有癥狀者可先行腦照射然后進行化療。

22. 一線治療后或治療期間出現(xiàn) PD 者，選擇二線化療或臨床試驗。臨床將復(fù)發(fā)患者分為三類：（1）難治性復(fù)發(fā)：即一線治療過程中的進展；（2）耐藥復(fù)發(fā)：即一線治療結(jié)束后 3 個月內(nèi)疾病進展；（3）敏感性復(fù)發(fā)：一線治療結(jié)束 3 個月后疾病進展。3 個月內(nèi) PD 者推薦進入臨床試驗，3?~?6 個月內(nèi) PD 者選擇拓撲替康，CPT-11，吉西他濱或紫杉醇治療；6 個月后 PD 者選擇初始治療方案。

23. 氨柔比星是一種新的蒽環(huán)類抗生素，通過抑制拓樸異構(gòu)酶 2 的活性抑制腫瘤細胞增殖，最常見的毒性是骨髓抑制。3 期臨床試驗顯示：氨柔比星二線治療的療效明顯優(yōu)于拓撲替康，尤其是在耐藥復(fù)發(fā)患者。2013 年 ASCO 報告我國完成的氨柔比星聯(lián)合順鉑（AP）一線治療廣泛期 SCLC 的結(jié)果，療效不劣于標準的一線 EP 方案。

24. EGFR 突變和 ALK 重排基本不會同時出現(xiàn)，但是有個別。

25. 吉非替尼 250 mg Qd 口服 空腹或與食物同服；厄洛替尼 150 mg Qd 餐前 1 小時或餐后兩小時；埃克替尼 125 mg tid 空腹或與食物同服。