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        難治性哮喘掌握了基本治療之后，我們來看看具體的藥物治療辦法。
一．糖皮質激素：
        重癥哮喘患者常需要同時給予高劑量ICS和口服激素治療。(1)ICS：一般而言，哮喘患者吸入糖皮質激素劑量越大，抗炎作用越強。ICS的劑量-療效反應存在個體差異，進一步加大ICS劑量(超過2000μg/d倍氯米松或等效劑量的其他ICS)以及吸入超微顆粒的ICS對重癥哮喘可能更有效，并能減少全身激素用量等，但目前支持證據(jù)還不多。對于激素依賴性哮喘患者，吸入大劑量激素可減少口服激素維持劑量，從而減少激素的全身不良反應。環(huán)索奈德(ciclesonide)作為前體藥物，吸入后在肺部被酯酶活化為具有藥理活性的代謝物去異丁?；h(huán)索奈德(des-ciclesonide)，其活性是前體藥的100倍。環(huán)索奈德氣霧劑的顆粒小，可以到達遠端細支氣管，甚至肺泡，在肺內的沉降率超過50%，可以每日1次使用。該藥吸入到肺部后很快被代謝清除，很少在口咽部活化，因此全身和局部不良反應較少。臨床試驗發(fā)現(xiàn)，治療重癥哮喘時選用環(huán)索奈德具有較好的療效和安全性。但ICS劑量過大，可能引起增加腎上腺抑制和兒童生長延遲等不良反應。(2)口服激素：已經(jīng)使用大劑量ICS維持治療，哮喘癥狀仍未控制的重癥哮喘患者常需加用口服激素作為維持治療。對于激素依賴性哮喘患者，應確定最低維持劑量，長期口服糖皮質激素。有文獻報道，每日給予≤7.5mg的潑尼松或其等效劑量對成人重癥哮喘有效。盡管有學者建議采用生物標志物指導激素的臨床應用，但根據(jù)痰嗜酸粒細胞和(或)FeNO水平指導重癥哮喘的治療價值仍存有爭議。全身糖皮質激素的使用與骨折和白內障風險增加相關。全身激素應用后的體重增加不利于哮喘的控制。因此，長期使用全身激素和大劑量ICS時，應對患者的體重、血壓、血糖、眼、骨密度和哮喘兒童的生長狀況進行監(jiān)測。(3)肌內注射長效激素：文獻報道肌內注射長效激素曲安西龍3ml可用于激素不敏感性重癥哮喘患者的治療。但是，其不良反應包括抑制腎上腺皮質和使患者易于產(chǎn)生依賴性，應避免濫用。
二．β2受體激動劑：
        許多重癥哮喘患者盡管接受ICS聯(lián)合短效β2受體激動劑(SABA)和(或)長效β2受體激動劑(LABA)治療，仍存在持續(xù)的慢性氣流阻塞。在聯(lián)合LABA的基礎上逐步增加ICS劑量可能進一步改善哮喘的控制。不聯(lián)合ICS，僅單獨應用過多β受體激動劑(SABA、LABA)則可能導致哮喘惡化。當單獨使用超過推薦劑量的β受體激動劑時，可能使哮喘的病死率增高。皮下注射特布他林有助于控制重癥哮喘的發(fā)作和減少住院。在特殊情況下，對于Ⅱ型脆性哮喘患者可以通過預先裝好藥的注射器自我注射腎上腺素。
        重癥哮喘的治療中，LABA(沙美特羅或福莫特羅)聯(lián)合ICS的復方吸入制劑的療效明顯優(yōu)于單藥。目前臨床上較為廣泛應用的ICS和LABA的復方吸入制劑包括布地奈德/福莫特羅(320/9μg)、氟替卡松/沙美特羅(500/50μg)和丙酸倍氯米松/福莫特羅(100/6μg)。一些每日僅需1次給藥的LABA，例如茚達特羅(indacaterol)、卡莫特羅(carmoterol)、奧達特羅(olodaterol)和維蘭特羅(vilanterol)等和ICS組成的復方制劑正在進行臨床試驗中?？匪岱婵ㄋ?維蘭特羅和莫米松/茚達特羅組成的復方吸入器已經(jīng)上市。研究結果顯示，丙酸氟替卡松/福莫特羅、糠酸氟替卡松/維蘭特羅對重癥哮喘患者有效。
三．抗膽堿能藥物：
        短效抗膽堿藥異丙托溴銨氣霧劑可減輕重癥哮喘患者的氣喘癥狀，并能減少因β受體激動劑過量使用所致的震顫和心悸等不良反應。對于已經(jīng)應用中～高劑量ICS伴(或不伴)LABA的重癥哮喘患者，長效抗膽堿藥(LAMA)噻托溴銨可減少氣體陷閉，減少急性加重，改善肺功能。每日1次給藥的格隆溴銨(glycopyrrolate)和蕪地溴銨(umeclidinium)，每日2次給藥的阿地溴銨(aclidiniumbromide)等正在進行臨床研究。LABA/LAMA/ICS的三藥復方吸入劑(布地奈德、福莫特羅、噻托溴銨)已經(jīng)在一些國家用于哮喘治療，其他三藥復方吸入劑，如布地奈德/福莫特羅/格隆溴銨、莫米松/茚達特羅/格隆溴銨和糠酸氟替卡松/維蘭特羅/蕪地溴銨等正在進行臨床試驗。
四．茶堿：
        對于重癥哮喘患者，茶堿聯(lián)合ICS治療可使哮喘容易控制。對于吸煙伴激素不敏感的哮喘患者，茶堿聯(lián)合低劑量ICS可明顯提高呼氣峰流速和哮喘控制程度。但該藥在重癥哮喘中的地位尚無研究報道。
五．白三烯調節(jié)劑：
        多項關于未使用LABA的中～重癥哮喘患者中的研究結果顯示，ICS聯(lián)合白三烯調節(jié)劑對改善肺功能具有一定療效。但阿司匹林過敏個體與非阿司匹林過敏者相比，是否對白三烯調節(jié)劑的反應性更好，目前尚無定論。
六．免疫抑制劑和抗代謝藥物：
        臨床試驗結果顯示，甲氨蝶呤可以顯著減少口服激素依賴性哮喘患者口服激素的劑量。連續(xù)治療4～5個月后，可使口服激素劑量平均減少50%。這些藥物具有一定的不良反應，只能在?？漆t(yī)生指導下使用。屬于此類的其他藥物包括靜脈注射免疫球蛋白、氨苯砜(depsone)、秋水仙堿(colchicine)、羥氯喹(hydroxychloroquine)和環(huán)孢素A等。由于缺乏高級別循證醫(yī)學研究證據(jù)，這些藥物的療效和安全性尚不明確，不宜常規(guī)使用。
七．其他藥物：
(1)大環(huán)內酯類：雖有研究報道口服小劑量大環(huán)內酯類抗生素(如克拉霉素、阿奇霉素等)可減輕中性粒細胞為主的氣道炎癥，降低氣道高反應性，有助于重癥哮喘的治療，但為避免對其產(chǎn)生耐藥和藥物不良反應(耳毒性、QT間期延長)，加上治療獲益的不確定性，故不推薦將其用于重癥哮喘的治療。(2)抗真菌藥：抗真菌藥用于伴過敏性支氣管肺曲霉病(ABPA)反復發(fā)作的重癥哮喘患者，可減少急性發(fā)作風險和改善癥狀。而對于不合并ABPA的重癥哮喘患者不推薦使用抗真菌藥，一方面是為了避免抗真菌藥與其他藥物之間的相互作用、藥物不良反應及醫(yī)療費用的增加，另一方面是因其臨床獲益的不確定性。