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       現(xiàn)在很多人知道健康腸道環(huán)境是有益生菌定植的。但要問，健康肺環(huán)境里本來是無菌的還是有菌的？傳統(tǒng)觀點認(rèn)為下呼吸道即肺環(huán)境是無菌的，其實不是的，健康肺環(huán)境里是有細菌的，是處于微生態(tài)的動態(tài)平衡狀態(tài)。
       人體微生物群(microbiota)是指在人體共生或致病的全體微生物,微生物組(microbiome)指全部微生物的基因組,即檢測到人體各部位微生物群落的宏基因組序列,其中每個序列代表獨立的微生物,通過對序列集合的分析得到的微生物種類及其豐度。微生物組學(xué)的研究可以加深對人體微生物種群結(jié)構(gòu)、人與微生物交互作用、人體微生物功能差異、微生物和疾病等問題的理解。人體皮膚、口腔、咽喉、陰道和胃腸道等黏膜表面存在大量的微生物,在疾病發(fā)展中起重要作用。美國2007年啟動了人類微生物組學(xué)項目(HumanMicrobiomeProject,HMP),旨在研究人體微生物群及其與人類疾病和健康的相互關(guān)系。其中研究最充分的是腸道,在人體腸道內(nèi),有數(shù)千億計的微生物群,包含多達15000種以上的細菌,其基因總和約是人類基因量的100倍以上,對人體的生理代謝起著極為重要的作用,被稱為是人體內(nèi)的一個“新系統(tǒng)”或“新器官"。
        由于傳統(tǒng)觀點認(rèn)為下呼吸道是無菌的,因此未被納入最初的HMP項目。盡管后來發(fā)現(xiàn)健康者肺內(nèi)也存在微生物群",但是目前對于肺微生物組學(xué)的研究遠遠落后于胃腸道領(lǐng)域。近年來,已經(jīng)開展了下呼吸道微生物組學(xué)和哮喘、慢性阻塞性肺疾病、囊性纖維化、間質(zhì)性肺疾病等疾病關(guān)系的研究,建立了標(biāo)本采集技術(shù)等方法學(xué),初步了解了健康人以及部分慢性氣道疾病患者呼吸道微生物組學(xué)的主要特征和差異。
        一、健康人呼吸道微生物組學(xué)
        目前越來越多的證據(jù)表明下呼吸道是有菌的,有大約70%以上的細菌不能用傳統(tǒng)的培養(yǎng)力法培養(yǎng),其他20%~30%的細菌培養(yǎng)難度也很大,基于識別細菌特有的核糖體RNA技術(shù)為進一步研究微生物組學(xué)提供了可能。近年來通過高通量測序研究發(fā)現(xiàn)不同健康個體的呼吸道微生物群有所不同,但總的來說，在門水平最常見的是變形菌門(Proteobacteria)、厚壁菌門(Firmicute),和擬桿菌(Bacteroidetes);在屬水平,假單跑菌(Pscudomomas)、嗜血桿菌(Haemophilus),鏈球菌(Streptococcus)、普雷沃菌(Prevotella)梭桿菌(Fusobacteria)和韋榮球菌(Veillonella)占主要地位。
        肺部微生物組的研究難度較大,主要的挑戰(zhàn)來源于細菌密度很低,特別是健康人,僅為100-1000細菌/ml,不同測序方法和采樣部位可影響微生物組的結(jié)果,目前發(fā)表的文獻多為單中心小樣本的研究,采用的標(biāo)本包括支氣管肺泡灌洗液(bronchoalveolarlavagefluid,BALF)、保護性毛刷標(biāo)本、肺組織標(biāo)本、誘導(dǎo)痰標(biāo)本和下呼吸道抽吸物的標(biāo)本。采樣部位不同得到的微生物組群的結(jié)果也不同,同時可能受到經(jīng)鼻、經(jīng)口支氣管鏡時上氣道的污染以及鎮(zhèn)靜時誤吸等因素的影響。Morris等收集了64名吸煙及非吸煙的健康志愿者口咽部標(biāo)本和肺泡灌洗液,采用16SrRNA測房技術(shù)分析,發(fā)現(xiàn)上、下呼吸道微生物組大多數(shù)存在同源性,僅僅是數(shù)量上有差異,比如在下呼吸道有更豐富的腸桿菌和嗜血桿菌等。下呼吸道菌群總量減少的原因可能是纖毛規(guī)律性擺動,將大多數(shù)細菌排出氣道所致。對健康人群微生物組學(xué)的研究是進一步研究疾病狀態(tài)下微生物組學(xué)的基礎(chǔ)。
        二、呼吸系統(tǒng)微生物組的形成及與免疫的關(guān)系
        嬰兒微生物組的形成時間尚不明確。通常認(rèn)為子宮是無菌的環(huán)境,但進一步研究發(fā)現(xiàn)孕期可能存在低水平的細菌定植,在剖宮產(chǎn)嬰兒的臍血、早產(chǎn)兒的胎糞和胎盤中均存在細菌。健康嬰兒上呼吸道微生物群的研究發(fā)現(xiàn)嗜血桿菌、鏈球菌和莫拉菌屬豐度增加,而差異球菌和棒狀桿菌屬降低,很多因素會影響早期肺的微生物群變化,如分娩方式、母乳喂養(yǎng)/人工喂養(yǎng)、抗菌藥物應(yīng)用、環(huán)境和生活習(xí)慣等。由于倫理的限制,關(guān)于嬰兒期微生物群的研究很少。通過小鼠研究顯示微生物群對于機體免疫的建立和發(fā)展至關(guān)重要,特別是變態(tài)反應(yīng),早期特定微生物的存在可能是決定個體出現(xiàn)或遠離疾病的重要因素。
        呼吸系統(tǒng)疾病不僅和肺部微生物生態(tài)失調(diào)有關(guān),腸道微生物組和肺部健康與疾病也有關(guān),因此,目前認(rèn)為存在腸道-肺交互作用,呼吸系統(tǒng)疾病,包括哮喘、慢性阻塞性肺疾病、囊性纖維化和呼吸道病毒感染都存在腸道疾病的癥狀。研究證實,腸道微生物多樣性下降和兒童時期的哮喘相關(guān)。
        早期抗菌藥物使用可以改變腸道微生物群,從而加重變應(yīng)原暴露后的氣道過敏性疾病。研究發(fā)現(xiàn),萬古霉素治療后腸道細菌負荷并沒有下降,但微生物組的組成發(fā)生了變化,擬桿菌都被清除,取而代之的是乳酸菌過度生長,這和腸道Treg細胞下降相關(guān),表現(xiàn)為加重肺部過敏性氣道炎癥反應(yīng)。應(yīng)用鏈霉素后加重Th1/Th17驅(qū)動的肺部炎癥、過敏性肺炎,而萬古霉素不加重這一類疾病。不同抗菌作用的藥物影響不同微生物群的組分改變,參與不同呼吸系統(tǒng)疾病的發(fā)生。研究發(fā)現(xiàn),小鼠應(yīng)用廣譜抗菌藥物(氨芐西林、新霉素、甲硝唑和萬古霉素)去除腸道微生物群后,損害了肺炎鏈球菌感染后的肺部機體防御機制。