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那么，與其他病因關(guān)聯(lián)的無精子癥是什么呢

1.精索靜脈曲張相關(guān)的無精子癥：精索靜脈曲張罕見導(dǎo)致無精子癥，但在排除其他病因后，精索靜脈曲張也是一個重要致病因素，其機制尚未完全闡明，可能與睪丸局部溫度升高、血流動力學(xué)異常、代謝物返流、分泌功能障礙、自身免疫等有關(guān)。精索靜脈曲張目前最有效的治療方法是外科手術(shù)，應(yīng)在睪丸受到不可逆損害前及早進行，以保護睪丸功能，避免潛在的不育風(fēng)險。臨床上對于只有影像學(xué)結(jié)果，而無可觸及精索靜脈曲張的患者，一般不推薦手術(shù)治療［5］。手術(shù)方式除傳統(tǒng)和腹腔鏡外，顯微精索靜脈結(jié)扎術(shù)療效滿意、復(fù)發(fā)率低、并發(fā)癥少，可顯著改善精液質(zhì)量，提高妊娠率［8］。有報道在精索靜脈結(jié)扎術(shù)后，一部分NOA患者射出精液中出現(xiàn)精子，平均精子濃度升至1.3×106/mL，平均精子活力19%［52］。另有研究顯示NOA合并精索靜脈曲張患者，前期行精索靜脈結(jié)扎術(shù)后再行睪丸取精，可以提高SRR，但仍需進一步研究加以驗證［53］。一項納入7個研究包含1241例患者的薈萃分析結(jié)果顯示，無精子癥患者在ART前接受精索靜脈曲張手術(shù)者較未手術(shù)者的活產(chǎn)率提高2.2倍［54］。有文獻探討NOA合并精索靜脈曲張患者手術(shù)療效的預(yù)測因素，采用睪丸組織活檢以及轉(zhuǎn)錄組測序?qū)υ?2個月內(nèi)恢復(fù)精子發(fā)生的患者（24%，20/83）與未恢復(fù)精子發(fā)生的患者進行研究，顯示細胞周期相關(guān)調(diào)控基因在兩組患者間存在表達差異，或可將其作為NOA合并精索靜脈曲張患者手術(shù)成功與否的預(yù)測因素［55］。精索靜脈結(jié)扎術(shù)后精子參數(shù)改善的時間為3~12個月，且在術(shù)后進行顯微睪丸取精更有可能檢出精子［56］。對于無精子癥患者精索靜脈曲張術(shù)后出現(xiàn)精子，也可選擇精子冷凍保存以備生育需求［57］。

2.隱睪相關(guān)的無精子癥：隱睪是最常見的男性生殖器先天性畸形，出生嬰兒發(fā)病率為2%~5%，在3月齡時，發(fā)病率自然降低至1%~2%［8］。隱睪患兒一般無自覺癥狀，多為家長給患兒洗澡時偶然發(fā)現(xiàn)。單側(cè)隱睪對患者生育力影響較小，但雙側(cè)隱睪患者生育力顯著下降［58］。睪丸活檢研究顯示1歲是隱睪睪丸生精細胞丟失最關(guān)鍵的節(jié)點［59］。2016年歐洲泌尿?qū)W會隱睪診療指南推薦6~12月齡間為最佳手術(shù)時機，不宜超過18月齡，以期最大化地保護患兒患側(cè)睪丸的功能，減少對成年后生育功能的損害，并降低睪丸癌變風(fēng)險［60］。及時矯正雙側(cè)隱睪，即使是在成年期進行手術(shù)，也可能使先前無精子癥男性產(chǎn)生精子［7］。

3. 腮腺炎性睪丸炎相關(guān)的無精子癥：腮腺炎病毒通過血液循環(huán)到達睪丸間質(zhì)后，可透過生精小管基膜，損傷生精上皮，引起睪丸生精上皮炎性病變，導(dǎo)致睪丸生精功能發(fā)生不可逆性損害。腮腺炎性睪丸炎是青春期后期男性流行性腮腺炎引起的最常見并發(fā)癥，在發(fā)生流行性腮腺炎3~4 d后出現(xiàn)睪丸腫大，陰囊皮膚呈紅色或紅斑及水腫，可表現(xiàn)為血清FSH水平增高，有時LH水平也會增高，而睪酮水平往往正常。文獻報道有60%~70%患者累及單側(cè)睪丸，10%~30%患者累及雙側(cè)睪丸，30%~50%患者出現(xiàn)不同程度睪丸萎縮［61］。累及單側(cè)睪丸的患者中12%出現(xiàn)無精子癥，累及雙側(cè)睪丸患者中60%出現(xiàn)無精子癥［62］。治療以抗病毒和消腫鎮(zhèn)痛等處理為主。由腮腺炎性睪丸炎所致無精子癥可采用外科取精治療。

4.放化療相關(guān)的無精子癥：用于治療腫瘤疾病的放、化療常會導(dǎo)致男性暫時甚至不可逆的性腺損傷?；熕幬锏姆N類、數(shù)量、劑量、用藥持續(xù)時間及治療前患者的生育狀態(tài)決定了生精功能損傷程度。不育和致畸是化療藥物的常見遠期毒副作用，烷化劑如環(huán)磷酰胺、苯丁酸氮芥、鹽酸甲基芐肼和白消安等，以及鉑類如順鉑和卡鉑等均為明確的性腺毒性藥物，可導(dǎo)致無精子癥，還可顯著降低睪酮水平［63］。此外，抗代謝類藥、長春堿類和拓撲異構(gòu)酶類抑制劑也被證實與睪丸組織損傷有關(guān)［64］。放射治療的性腺毒性更為嚴重，放射線可通過直接損傷睪丸精原細胞、支持細胞和間質(zhì)細胞，從而阻礙精子發(fā)生［65-66］。分化的精原細胞對輻射非常敏感，單次低至0.1 Gy的輻射劑量即可導(dǎo)致短期內(nèi)生精停滯，0.65 Gy的輻射劑量可引起無精子癥，1.2 Gy的單次輻射劑量可導(dǎo)致永久性無精子癥［64］。因此，任何劑量的睪丸放療都應(yīng)被認為可能增加生精能力受損的風(fēng)險［67］。通常在放療后6個月時精子數(shù)量最低，生精能力恢復(fù)時間與接受放療的總劑量相關(guān)［68］。在接受<1 Gy、2~3 Gy和4~6 Gy治療的患者中，出現(xiàn)無精子癥的持續(xù)時間分別為9~18個月、30個月和5年。對于有生育意愿的患者，應(yīng)該鼓勵其在開始放、化療之前在人類精子庫保存精子，或者在化療結(jié)束后至少2年進行精液檢查，如為無精子癥，可進行TESE或micro-TESE［6］，臨床上優(yōu)先推薦micro-TESE［46］。

5.睪丸腫瘤相關(guān)的無精子癥：睪丸生殖細胞腫瘤（germ cell tumors，GCTs）占男性全部惡性腫瘤的1%~2%，根據(jù)不同來源可分為精原細胞瘤、畸胎瘤、胚胎瘤和絨毛膜癌。致病危險因素有隱睪、既往睪丸腫瘤病史、睪丸腫瘤家族史、生精小管內(nèi)生殖細胞瘤、睪丸發(fā)育不良綜合征等。近2/3的GCTs患者精液參數(shù)呈現(xiàn)異常。臨床Ⅰ期精原細胞瘤可行根治性睪丸切除手術(shù)，輔以放、化療，可使超過90%的患者獲得治愈；Ⅱ、Ⅲ期GCTs，除根治性睪丸切除手術(shù)外，還應(yīng)進行腹膜后淋巴結(jié)清掃，伴有血清腫瘤標志物升高或遠處轉(zhuǎn)移者，以順鉑為基礎(chǔ)的化療可治愈大部分廣泛轉(zhuǎn)移的GCTs患者［4］。保留神經(jīng)的RPLND可避免交感神經(jīng)損傷和射精功能障礙。放療輻射會損害睪丸精子發(fā)生。接受睪丸切除和化療的患者發(fā)生長期無精子癥的風(fēng)險增加［69-70］，對于有生育意愿的患者，在接受根治性睪丸切除術(shù)前/術(shù)中或睪丸病變活檢時建議冷凍保存精子或睪丸組織［71］。

6.內(nèi)分泌因素相關(guān)的無精子癥：一些先天性和后天性因素如促性腺激素分泌不足、腎上腺生殖綜合征、高泌乳素血癥、LH異常、下丘腦或垂體腫瘤、抑制GnRH分泌的治療等，由于GnRH分泌缺乏或傳遞異常，可抑制促性腺激素分泌，進而導(dǎo)致睪丸不同階段的生精阻滯［8］；男性假兩性畸形、克氏綜合征、Y染色體微缺失、隱睪癥、單基因突變等可致睪丸睪酮合成障礙和精子發(fā)生異常。此類患者表現(xiàn)為無精子癥的同時，常伴有第二性征發(fā)育明顯延遲［3］。血清FSH、LH、泌乳素、睪酮和抑制素B水平可以幫助評估睪丸功能。其中，F(xiàn)SH和抑制素B水平分別與生精功能呈負相關(guān)和正相關(guān)［8］，抑制素B是精子發(fā)生的血清標志物，對評估精子發(fā)生，檢測抑制素B比檢測FSH水平更可靠，且聯(lián)合檢測FSH和抑制素B較單項檢測對睪丸生精功能的評估有更高的預(yù)測價值。由內(nèi)分泌因素引起的無精子癥一般可用內(nèi)分泌激素治療（如hCG、hMG等）。高泌乳素血癥可用多巴胺受體激動劑，如溴隱亭、卡麥角林治療，一些患者需行頭顱MRI排除泌乳素腺瘤可能；由下丘腦或垂體腫瘤引起的無精子癥，可通過對原發(fā)病灶的處理而獲改善；存在嗅覺異常，或是行GnRH激發(fā)試驗后FSH、LH水平上升明顯者，考慮下丘腦功能異常、垂體功能正常，在患者充分知情同意的前提下，可采用GnRH泵或hCG+hMG治療［3］。

7.遺傳學(xué)因素相關(guān)的無精子癥：無精子癥的遺傳學(xué)病因包括染色體異常、Y染色體微缺失、基因突變以及表觀遺傳修飾等。

染色體異常包括染色體結(jié)構(gòu)和數(shù)目異常。結(jié)構(gòu)異常包括易位、倒位、重復(fù)和缺失等類型，其中平衡的染色體結(jié)構(gòu)異常，如相互易位、羅氏易位和倒位，可以引起NOA或嚴重少精子癥［72］。染色體數(shù)目異常常見的核型類型有47， XXY及其嵌合體（Klinefelter綜合征），可表現(xiàn)為無精子癥［73］。染色體異常導(dǎo)致的NOA，部分患者可通過睪丸顯微取精術(shù)獲得精子，結(jié)合ART獲得遺傳學(xué)子代。

AZF各亞區(qū)包含的位點在男性生殖細胞發(fā)育的不同時期起著不同的作用，缺失區(qū)域與精子異常的表型有一定的聯(lián)系。AZFa區(qū)缺失病理表現(xiàn)為唯支持細胞綜合征；AZFb區(qū)缺失病理表現(xiàn)為精子發(fā)生停滯。AZFa區(qū)、AZFb區(qū)的完全缺失，手術(shù)獲精概率極低［74］，一般建議供精助孕或者領(lǐng)養(yǎng)。AZFc區(qū)缺失則有多種表現(xiàn)，睪丸顯微取精術(shù)SRR為50%~67%［48，75-76］。

CFTR基因突變引起的CBAVD以及PKD1基因突變引起的ADPKD可導(dǎo)致OA，參見“無精子癥的遺傳學(xué)咨詢”。此外，精子的發(fā)生和成熟涉及基因較多，如與精原細胞復(fù)制與分化相關(guān)的NANOS1、SOHLH1，聯(lián)會復(fù)合體形成相關(guān)的SYCE1、SYCP2、SYCP3、TEX11、MEIOB，同源重組修復(fù)相關(guān)的TEX15、FANCM，細胞間橋形成相關(guān)的TEX14等，以上基因變異均可造成精子發(fā)生障礙［77］，但這些基因型比例低，相關(guān)研究樣本較少。對于其他原因不能解釋的特發(fā)性NOA，可以選擇基因檢測，進一步明確病因，指導(dǎo)后續(xù)治療。

精子發(fā)生過程中表觀遺傳修飾異常直接影響精子質(zhì)量及受精后胚胎的發(fā)育，也是導(dǎo)致男性不育的重要因素。

此外，無精子癥與射精功能障礙的鑒別與處理呢？

無精子癥需要與不射精癥或逆行射精相鑒別。不射精癥與逆行射精，均可表現(xiàn)為無精液射出，前者無xinggaochao，后者有xgc且尿液離心可檢出精子。射精功能障礙診斷主要依靠仔細詢問病史。不射精癥多為功能性，如性知識缺乏，緊張、焦慮等心理因素，多采用心理和行為治療；另有約10%的不射精癥歸因于器質(zhì)性因素，如脊髓/外周神經(jīng)疾病或損傷、腹膜后淋巴結(jié)清掃術(shù)等因素，以及長期應(yīng)用抗高血壓藥、抗精神病藥、抗抑郁藥等藥源性因素［7］，針對這些病因可采用擬交感神經(jīng)藥物以及振動刺激、電刺激取精等誘導(dǎo)射精治療［8］。逆行射精病因復(fù)雜，包括解剖結(jié)構(gòu)異常、神經(jīng)源性和藥源性因素，如糖尿病并發(fā)癥、前列腺或膀胱頸切除術(shù)、應(yīng)用α受體拮抗劑等情況［7］。逆行射精可采用擬交感神經(jīng)藥物，誘導(dǎo)逆行射精轉(zhuǎn)化為順行射精，如果上述方法不成功，可以使用射精后的尿液標本提取精子或手術(shù)取精［78］。