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膽囊癌的治療進(jìn)展復(fù)旦大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院腫瘤內(nèi)科邱立新

是膽道系統(tǒng)常見的惡性腫瘤之一。占所有癌總數(shù)的1%左右。發(fā)病有明顯的地區(qū)、年齡、性別差異。在印度膽囊癌的發(fā)病率占2.9%，美國(guó)占4%。女性較男性多2～4倍。多見于50～70歲, 50歲以上者占90%。文獻(xiàn)報(bào)道膽囊癌誤診率高達(dá) 79.5 % 。臨床上如有下列因素應(yīng)高度懷疑: 1. 50歲以上的女性膽囊結(jié)石患者 ; 2 .膽結(jié)石病程 > 5年或直徑 >50px;? 3 .B超提示膽囊壁有局限性增厚或萎縮; 4 .膽囊頸部嵌頓結(jié)石 ; 7 .瓷器樣膽囊 ; 8. 合并有膽囊息肉樣病變或異常胰膽管連接 ;9 .繼往曾行膽囊造瘺術(shù) 。

疑似膽囊癌的患者術(shù)中應(yīng)常規(guī)行快速冷凍病理檢查以協(xié)助診斷。

一?? 膽囊癌癥狀

1.??右上腹疼痛 （84%）

2.??消化道癥狀 絕大多數(shù)(90%)

3.??黃疸?（36.5%）

4.??發(fā)熱 （25.9%）

5.??右上腹腫塊 (54.5%)

二? 膽囊癌體征

1.黃疸?? 多為阻塞性，一旦黃疸出現(xiàn)，病變多已到了晚期

2.右上腹包塊

3.轉(zhuǎn)移引起的體征?? 部分病例鎖骨上淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移

三? 實(shí)驗(yàn)室檢查

CA19 - 9?和 CEA 在膽囊癌病例中有一定的陽(yáng)性率，升高程度與病期相關(guān) 。

四? 器械檢查

1.超聲檢查

早期發(fā)現(xiàn)膽囊癌的首選方法

2.CT

敏感性為50%。膽囊癌分三型1.膽囊壁增厚型2.結(jié)節(jié)型3.腫塊型。

3.MRI

特別適用于膽囊癌對(duì)肝十二指腸韌帶和門靜脈的侵犯以及淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的判斷 。

4.PTC

應(yīng)用 PTC在膽囊癌引起的肝外膽管梗阻時(shí)操作容易 ,診斷價(jià)值高 。對(duì)早期診斷的價(jià)值在于獲取膽汁化驗(yàn)。

五? 治療

Nevin分期

Ⅰ期：癌組織僅限于粘膜內(nèi)，即原位癌。

Ⅱ期：侵及肌層。

Ⅲ期：癌組織侵及膽囊壁全層。

Ⅳ期：侵及膽囊壁全層合并周圍淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移。

Ⅴ期：直接侵及肝臟或轉(zhuǎn)移至其他臟器或遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移。

1.??外科手術(shù)

(1)單純膽囊切除術(shù) ：適用早期膽囊患者，即指 Nevin Ⅰ、 Ⅱ 期或 TNM 分期 0、 Ⅰ 期 。但臨床上早期膽囊癌患者很難在術(shù)前診斷 ,絕大多數(shù)是在術(shù)中冰凍或術(shù)后病理確診

是否需要再次行根治手術(shù)呢？

術(shù)前確診為膽囊癌者應(yīng)該做根治性手術(shù)

因良性病變行膽囊切除術(shù)后病理檢查意外發(fā)現(xiàn)膽囊癌者 ,如為 Nevin Ⅰ期不必再次手術(shù) ,如為Nevin Ⅱ 期應(yīng)當(dāng)再次手術(shù)清掃區(qū)域淋巴結(jié)并楔形切除部分肝臟。

(2)膽囊癌的根治手術(shù)：適用于pT2期患者，指完整的全膽囊切除 ,適當(dāng)?shù)那谐懩掖哺谓M織 ,以及整塊切除肝十二指腸韌帶膽囊旁淋巴結(jié) 、肝動(dòng)脈旁十二指腸后淋巴結(jié)。

對(duì)于楔形切除肝臟的深度仍有爭(zhēng)議 ,一些作者提出應(yīng)距腫瘤50px。

大多數(shù)可切除的膽囊癌應(yīng)清掃肝十二指腸韌帶的淋巴結(jié)，必要時(shí)還應(yīng)清掃胰十二指腸上、胰頭后淋巴結(jié)。

（3）膽囊癌擴(kuò)大根治性術(shù)? 適用于T3和T4期患者，即切除膽囊術(shù)外 ,主要包括 肝切除 、胰頭十二指腸切除、腹主動(dòng)脈旁淋巴結(jié)清掃術(shù) 、門靜脈和肝動(dòng)脈切除加重建術(shù) 。

膽囊癌極早可發(fā)生淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移，此術(shù)式主要的困難不在于腫瘤局部侵犯器官的切除難度 ,而在于受累淋巴結(jié)的徹底性清掃 ,若有遠(yuǎn)處淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移 ,并不能稱為根治術(shù)。

但擴(kuò)大根治術(shù)后僅一少部分病人能長(zhǎng)期生存 ,而且擴(kuò)大根治術(shù)的并發(fā)癥和死亡率是高的，應(yīng)謹(jǐn)慎選擇。

(4)晚期膽囊癌的姑息性手術(shù)：晚期膽囊癌較突出的問題是由于癌腫侵犯膽道系統(tǒng)所導(dǎo)致的阻塞性黃膽。手術(shù)應(yīng)盡量考慮作內(nèi)引流。內(nèi)引流方法有膽管空腸吻合術(shù)等。

對(duì)于全身情況極差的病例，也可行置管外引流術(shù)。

也可經(jīng)股動(dòng)脈穿刺插管肝動(dòng)脈化療栓塞、 經(jīng)皮B 超引導(dǎo)下無(wú)水酒精注射等。

2.??放化療

膽囊癌對(duì)放療有一定敏感性，手術(shù)加放療可延長(zhǎng)生命，改善生活質(zhì)量。

1.術(shù)中內(nèi)照射??　　對(duì)于Nevein分期Ⅴ期，姑息手術(shù)中行術(shù)中內(nèi)照射治療，BOSSee報(bào)道放射治療后能解除疼痛減輕黃疸。

2.術(shù)后行體外照射?
適用于膽囊癌根治術(shù)后或姑息切除術(shù)后，以及手術(shù)不能切除者。

如黃疸加深，或持續(xù)性疼痛，或B超檢查病變較前發(fā)展，即認(rèn)為放射治療無(wú)效。

介入化學(xué)治療——肝動(dòng)脈栓塞灌注化療(HAE)主要以表阿霉素、5-FU肝動(dòng)脈內(nèi)灌注

全身性化療——以氟尿嘧啶類藥物為主，同時(shí)用表阿霉素、絲裂霉素等聯(lián)合方案；

腹腔內(nèi)灌注化療——藥物主要為順鉑

3.??中醫(yī)治療。

膽囊癌經(jīng)驗(yàn)效方采用云貴巴蜀的名貴野生植物，它具有對(duì)癌細(xì)胞獨(dú)特的殺滅作用。已對(duì)膽囊癌的治療取得了突破性的進(jìn)展。

4.免疫治療

免疫治療在膽囊癌的治療中尚屬探索階段，

一般免疫藥物為干擾素、LAK細(xì)胞、溶鏈菌素、免疫核糖核酸。

流行病學(xué)和高危因素???????膽囊癌是最常見的膽道惡性腫瘤，在美國(guó)今年大約有5000例的新增病例。膽囊癌診斷時(shí)年齡一般在70-75歲之間，女性多于男性，兩者比為3:157- 60。世界范圍內(nèi)，最多見于以色列、墨西哥、智利、日本和美國(guó)土族婦女，尤其是新墨西哥州。膽結(jié)石是膽囊癌最重要的高危誘發(fā)因素，尤其是伴發(fā)膽囊炎的患者。其它高危因素包括膽囊鈣化（瓷化膽囊），膽囊息肉，傷寒?dāng)y帶者以及致癌物接觸（如氮芥, 亞硝胺）。

診斷及初步病理檢查?

????? 遺憾的是，膽囊癌多數(shù)確診病例均為腫瘤晚期，無(wú)法進(jìn)行手術(shù)。其臨床表現(xiàn)通常并無(wú)特異性，如腹痛、體重下降、食欲下降、惡心、急性膽囊炎、黃疸。近20%可切除患者均是在偶然情況下確診。目前尚無(wú)特異實(shí)驗(yàn)室檢查或標(biāo)記物用于輔助診斷。對(duì)于B超發(fā)現(xiàn)可疑團(tuán)塊患者應(yīng)行進(jìn)一步檢查，包括CT或MRI、肝功能、胸片以及腹腔鏡檢查疾病分期。如無(wú)遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移，腹腔鏡也可做為手術(shù)治療的手段。B超檢查如發(fā)現(xiàn)息肉樣變，則在膽囊癌根治前考慮膽囊切除。對(duì)于伴有黃疸的患者，應(yīng)進(jìn)一步行輔助檢查，如ERCP（內(nèi)窺鏡逆行胰膽管造影術(shù)），PTC（經(jīng)皮肝膽管造影術(shù)）或MRP（核磁共振膽管造影術(shù)）。

病理學(xué)及疾病分期?

????? 大多數(shù)膽囊癌主要為腺癌。組織學(xué)類型分為包括乳頭狀，結(jié)節(jié)狀和管狀。高分化癌及粘膜癌（隨訪偶然發(fā)現(xiàn)）預(yù)后最好。除此之外，乳頭瘤浸潤(rùn)較為少見（預(yù)后較好）。?AJCC制定了膽管癌的疾病分期標(biāo)準(zhǔn)（詳見表二）。盡管其它標(biāo)準(zhǔn)也有使用，但目前僅單個(gè)分期標(biāo)準(zhǔn)無(wú)法涵蓋所有膽囊癌的相關(guān)內(nèi)容，包括病理學(xué)。

治療措施?

手術(shù)評(píng)估。
?????與其它膽系腫瘤相同，手術(shù)是唯一能根治膽囊癌的方法。下述兩類患者1）手術(shù)中偶然發(fā)現(xiàn)腫瘤，或術(shù)后病理檢查發(fā)現(xiàn)的患者；2）B超可見團(tuán)塊，伴有黃疸或轉(zhuǎn)移病灶的患者，其治療手段不盡相同。在上述患者中（除伴有轉(zhuǎn)移灶者），可行手術(shù)切除與無(wú)法手術(shù)切除的治療方案并不相同。對(duì)于術(shù)中偶然發(fā)現(xiàn)、可以手術(shù)切除的膽囊癌患者，可行膽囊切除、肝整塊切除及淋巴結(jié)清掃，膽管切除可以選擇。此方法可以提高生存率。對(duì)于伴有黃疸或B超發(fā)現(xiàn)團(tuán)塊的患者，在輔助檢查確定病灶可以切除的條件下，上述手術(shù)方式同樣適用。對(duì)于成像檢查發(fā)現(xiàn)團(tuán)塊的病人，應(yīng)進(jìn)一步行CT或MRI、肝功能檢查、胸片、外科會(huì)診以及殘存肝功能的評(píng)估。對(duì)于伴有黃疸的患者，應(yīng)進(jìn)一步行CT或MRI、肝功能檢查、胸片、外科會(huì)診以及ERCP（內(nèi)窺鏡逆行胰膽管造影術(shù)）/PTC （經(jīng)皮肝膽管造影術(shù)）/MRC（核磁共振膽管造影術(shù)）。 對(duì)于術(shù)后病理證實(shí)為T1a期的患者，如果切緣陰性（膽囊被完整切除），則可只進(jìn)行隨訪；如膽囊并未完整切除，需再次進(jìn)行手術(shù)。對(duì)于T1b期或更晚期的患者，應(yīng)在CT/MRI和胸片確認(rèn)無(wú)遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移后，考慮手術(shù)切除。對(duì)于可手術(shù)切除的患者，都應(yīng)切除肝葉并行淋巴結(jié)清掃，膽管切除可以選擇。

????? 此外，進(jìn)行腹腔鏡手術(shù)的患者還應(yīng)切除肝門，因?yàn)樾g(shù)后此區(qū)域容易出現(xiàn)復(fù)發(fā)。術(shù)后除T1，N0期的其他患者，都應(yīng)行基于5-FU方案的化療和放療。一項(xiàng)小規(guī)模試驗(yàn)結(jié)果顯示，完全切除術(shù)后患者的5年生存率在接受5-FU化療和放療聯(lián)合治療后可有提高（分別為64%和33%）62。令人遺憾的是，由于膽囊癌病例數(shù)相對(duì)較少，目前僅有一項(xiàng)隨機(jī)臨床三期試驗(yàn)評(píng)價(jià)了輔助療法對(duì)膽囊癌手術(shù)術(shù)后生存率的影響。此試驗(yàn)在膽囊癌術(shù)后應(yīng)用絲裂霉素/5-FU聯(lián)合輔助化療；接受化療患者的五年生存率顯著提高（分別為26%和14%，P＝0.03）63， 64。

無(wú)遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移、腫瘤無(wú)法切除患者。
?????對(duì)于腫瘤無(wú)法切除、無(wú)明顯遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移、不伴有黃疸的患者，可選擇基于5-FU方案化療聯(lián)合放療作為輔助治療手段。盡管如此，患者的總生存率仍然很低。由于目前尚未發(fā)現(xiàn)能顯著提高總生存率的治療手段，對(duì)于無(wú)法手術(shù)切除的患者可考慮支持療法或進(jìn)行臨床試驗(yàn)。最近一項(xiàng)小型試驗(yàn)（8位患者）的研究結(jié)果顯示，卡培他濱口服可有效對(duì)抗無(wú)法手術(shù)切除的膽囊癌；其中兩位患者完全起效，一半患者有一定效果。患者的平均存活時(shí)間為9.9個(gè)月65。?
　　
????? 對(duì)于伴有黃疸、術(shù)前評(píng)估不能手術(shù)的患者，應(yīng)考慮活體組織檢查以明確診斷。此類患者可以考慮在化療（吉西他濱和/或基于5-FU方案化療）開始前，行膽道減壓術(shù)作為故息治療。此外還可考慮進(jìn)行臨床試驗(yàn)、支持治療等方法。膽道減壓術(shù)聯(lián)合化療，可有效提高患者的生活質(zhì)量64。

臨床監(jiān)測(cè)?

????? 隨訪主要為前2年每6個(gè)月行一次成像掃描檢查。疾病如有進(jìn)展，則需重新參照文中開始的病理檢查指南部分。