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      （三）Brigatinib（AP26113）

        Brigatinib是一種二氨基嘧啶類化合物,可有效抑制ALK、ROS1、IGF-IR、FLT-3及EGFR的活性。ALTA-1L是1項(xiàng)對比Brigatinib和克唑替尼一線治療晚期ALK陽性NSCLC的Ⅲ期臨床試驗(yàn)。研究共入組275例ALK陽性NSCLC患者,Brigatinib組的預(yù)估的12個月無進(jìn)展生存率為67%,顯著優(yōu)于克唑替尼的43% (P<0.001), Brigatinib組和克唑替尼組的客觀緩解率分別為71%和60%。對顱內(nèi)有可測量病灶的患者,兩組的顱內(nèi)客觀緩解率外別為78%和29%。因此,該研究提示Brigatinib一線治療晚期ALK陽性NSCLC的療效可能優(yōu)于克唑替尼,且對腦轉(zhuǎn)移患者有較好的療效。

        2017年4月28日美國FDA批準(zhǔn)Brigatinib用于對克唑替尼不耐受或用藥后疾病進(jìn)展的ALK陽性的轉(zhuǎn)移性NSCLC患者。Brigatinib對G1123、T1151，L1152，C1156、I1171、F1174、L1196、G1202、D1203、S1206和G1269等ALK激酶區(qū)突變引起的耐藥具有顯著活性。1項(xiàng)Ⅱ期臨床試驗(yàn)ALTA)入組克唑替尼治療進(jìn)展的ALK陽性NSCLC患者,分成A組(112例,口服Brigatinib 90 mg, 1次/d)和B組(110例,Brigatinib前7天90 mg, 1次/d,此后180 mg,1次/d)。2組中基線有顱內(nèi)可測量病灶患者的顱內(nèi)病灶的客觀緩解率分別為50%和67%；基線有任何腦轉(zhuǎn)移的患者,2組的中位顱內(nèi)PFS為12.8個月和18.4個月。

     

      （四）恩沙替尼
        Ensartinib(X-396)是一種氨基噠嗪類ALK抑制劑,和克唑替尼一樣有一個共同的疏水性2,6-二氯-3-氟-苯乙氧基基團(tuán)和一個激酶鉸鏈結(jié)合基團(tuán),不同的是Ensartinib有1個氨基噠嗪基結(jié)果,對EML4-ALK融合和ALK點(diǎn)突變?nèi)鏛1196M、C1156Y、T1151M等均有效。此外,Ensartinib還能抑制MET、ABL、Ax1、EPHA2、LTK、ROS1、SLK。目前,Ensartinib未獲得美國FDA批準(zhǔn)用于晚期ALK陽性NSCLC患者的治療。一項(xiàng)Ⅰ/Ⅱ期臨床試驗(yàn)研究表明,Ensartinib,常見的治療相關(guān)毒性包括皮疹(56%)、惡心(36%)、瘙癢(28%)、嘔吐(26%)和乏力(22%),3-4級治療相關(guān)不良反應(yīng)占23%,主要為皮疹和瘙癢。在接受治療劑量≥200mg的患者中，Ensaritinib治療既往無ALK-TKI治療患者的中位PFS為26.2個月。而對于既往僅有克唑替尼治療的患者,Ensaritinib的客觀緩解率為69%,中位PFS為9.0個月。對于有顱內(nèi)轉(zhuǎn)移灶的患者,顱內(nèi)客觀緩解率為64%。后續(xù)的Ensartinib一線治療的Ⅲ期臨床試驗(yàn)(NCT02767804)在進(jìn)行中,期待其結(jié)果。

        三、ALK陽性非小細(xì)胞肺癌的第三代靶向治療藥物
        第三代ALK-TKI:勞拉替尼（Lorlatinib）
        Lorlatinib是一種高顱內(nèi)穿透力、高效、高選擇性ALK/ROSI抑制劑。對野生型ALK,Lolatinib平均Ki值＜0.07nM，而對L1196M、G1269A、1151Tins、F1174L、C1156Y、L1152R和S1206Y等克唑替尼耐藥突變,平均Ki值為0.1-0.9nM。在體外細(xì)胞和體內(nèi)小鼠臨床前研究中,Lorlatinib顯著抑制腫瘤細(xì)胞的生長。
        Ⅱ期臨床試驗(yàn)入組276例晚期ALK陽性NSCLC患者。其中,30例既往未接受治療的患者中,Lorlatinib的客觀緩解率為90%,顱內(nèi)客觀緩解率為66.7%。在198例既往接受至少1種ALK-TKI治療的患者中,Lorlatinib治療的客觀緩解率為47%,81例顱內(nèi)有可測量病灶的患者中,顱內(nèi)客觀緩解率為63%,而僅接受克唑替尼治療的患者中,客觀緩解率為69.5%,僅接受1種非克唑替尼ALK-TKI治療的患者的客觀緩解率為32.1%,2種或2種以上ALK-TKI治療的客觀緩解率為38.1%。常見的治療相關(guān)不良反應(yīng)包括高膽固醇血癥(81%,其中3~4級占16%)、高三酰甘油血癥(60%,其中3~4級占16%)。
        同時,該Ⅱ期臨床試驗(yàn)獲取患者的基礎(chǔ)血漿和腫瘤組織標(biāo)本進(jìn)行二代測序,結(jié)果發(fā)現(xiàn)克唑替尼耐藥的患者中,血漿或組織中ALK突變陽性和陰性患者Lorlatinib治療的療效無明顯差異。既往1種或2種以上第二代ALK-TKI治療失敗的患者中,血漿或組織中ALK突變陽性患者的客觀緩解率顯著優(yōu)于血漿陰性的患者(62%vs.32%)或組織陰性的患者(69%vs.27%),而血漿ALK突變陰性和陽性患者的中位PFS明顯差異(7.3個月vs.5.5個月,HR0.81)。但是,組織ALE突變陽性患者的PFS顯著優(yōu)于陰性患者(11.0個月vs.5.4個月,HR0.47),因此,對于既往1種或2種以上第二代ALK-TKI治療失敗的患者,組織的ALK突變檢測可能作為預(yù)測療效的有效指標(biāo)。
      
      還有一個問題，就是耐藥問題，第一代ALK-TKI的繼發(fā)耐藥機(jī)制除了ALK的耐藥突變,還包括ALK基因拷貝數(shù)的增加,旁路途徑的激活如EGFR,HER2,KIT、IGF-1R通路激活等,上皮間質(zhì)轉(zhuǎn)化，小細(xì)胞癌轉(zhuǎn)化等。因此,如出現(xiàn)以上繼發(fā)耐藥機(jī)制后,聯(lián)合其他通路抑制劑或針對小細(xì)胞肺癌的化療方案,可能繼續(xù)臨床獲益。
        晚期ALK陽性NSCLC患者一線首選ALK-TKI治療,目前國內(nèi)CFDA批準(zhǔn)的一線治療藥物為克唑替尼,二代或三代藥物作為一線治療還未獲批,故首選克唑替尼治療,進(jìn)展后推薦二次活檢,根據(jù)耐藥機(jī)制選擇后續(xù)精準(zhǔn)治療,包括二代、三代藥物或者化學(xué)治療,旨在延長患者的總生存時間。