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        一、哮喘免疫靶向治療研發(fā)的必要性

       一直以來，以糖皮質(zhì)激素為基礎(chǔ)的治療方式是哮喘標(biāo)準(zhǔn)治療的基石，其在改善患者癥狀、降低哮喘死亡率等方面發(fā)揮了關(guān)鍵作用。不可否認(rèn)的是，基于糖皮質(zhì)激素的傳統(tǒng)治療方法具有明確且難以避免的局限性。應(yīng)用糖皮質(zhì)激素（包括吸入型和口服型）普遍存在依從性低和操作錯(cuò)誤，這與哮喘病情加重直接相關(guān)。此外，對于部分患者尤其是重癥哮喘患者而言，即使在規(guī)律服用（吸入型）糖皮質(zhì) 激緊的情況下，有時(shí)仍不能控制其惡化和死亡風(fēng)險(xiǎn)。更糟糕的是，口服糖皮質(zhì)激素在臨床實(shí)踐中具有不可忽視的不良反應(yīng)。

       作為一類公認(rèn)的異質(zhì)性綜合征，支氣管哮喘是由不同種炎癥反應(yīng)引發(fā)多種表型共存的疾病，既往“一刀切”的治療方式已經(jīng)遠(yuǎn)遠(yuǎn)滿足不了患者日益增長對癥狀改善的需要。即使采用規(guī)律吸入糖皮質(zhì)激素或聯(lián)合長效支氣管擴(kuò)張劑治療，仍有部分重癥患者哮喘的病情未得到有效控制。重癥哮喘患者雖然僅占哮喘患者總數(shù)的一小部分，其治療費(fèi)用卻高居哮喘相關(guān)醫(yī)療費(fèi)用總額的60％以上，造成了沉重的社會負(fù)擔(dān)和經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)。已有研究發(fā)現(xiàn)，在全球不同地區(qū)，成年人嚴(yán)重持續(xù)性哮喘的患病率為 12.5%~20.5%。進(jìn)一步深入研究表明，重癥哮喘的在不同區(qū)域的流行程度不同，這與其定義相關(guān)。重癥哮喘管理的核心是開展個(gè)體化治療，因此，基于表型和生物標(biāo)志物水平應(yīng)用生物靶向藥物的個(gè)體化治療是重癥哮喘管理的必經(jīng)之路。

       二、哮喘靶向治療藥物發(fā)展所面臨的問題與困境
       多項(xiàng)已經(jīng)完成的大規(guī)模臨床試驗(yàn)證實(shí)，哮喘不同表型分型對靶向藥物治療反應(yīng)的影響至關(guān)重要。然而目前觀點(diǎn)認(rèn)為，哮喘的不同內(nèi)型可以相互共存并影響，最終導(dǎo)致患者復(fù)雜的病理生理改變和治療反應(yīng)。因此即使付出了很大努力，目前仍缺乏理想的、可以準(zhǔn)確區(qū)分不同哮喘表型的檢查手段和生物標(biāo)志物。
       到目前為止，血嗜酸性粒細(xì)胞數(shù)仍是鑒別哮喘表型和預(yù)測療效的主要指標(biāo)之一。然而，血液嗜酸性粒細(xì)胞難以反映氣道局部效應(yīng)，利用其對哮喘的分型無法為患者選擇正確、合適的治療方案，有些嚴(yán)重哮喘患者的血嗜酸性粒細(xì)胞并不會增多。除血嗜酸性粒細(xì)胞數(shù)外，呼出氣一氧化氮（fractionalexhalednitricoxide,FeNO）和IgE是目前最常用哮喘臨床檢驗(yàn)指標(biāo)。在一項(xiàng)納入近900例哮喘患者的研究中，研究者試圖通過聯(lián)合3種常用臨床指標(biāo)（血嗜酸性粒細(xì)胞數(shù)、FeNO、IgE）預(yù)測哮喘患者的氣道嗜酸性炎癥狀態(tài)，結(jié)果顯示，即使通過多指標(biāo)聯(lián)合分析，仍有超過40%的痰嗜酸性粒細(xì)胞增多（痰嗜酸性粒細(xì)胞百分比≥3%）患者不能被準(zhǔn)確預(yù)測出。個(gè)別臨床研究聯(lián)合使用血液嗜酸性粒細(xì)胞、血清總IgE和骨膜蛋白及FeNO分?jǐn)?shù)對患者進(jìn)行綜合表型分析發(fā)現(xiàn)，以上指標(biāo)也不能精確反映潛在炎癥內(nèi)型的復(fù)雜性，且被證明不能準(zhǔn)確監(jiān)測治療反應(yīng)。
由于對哮喘復(fù)雜免疫性質(zhì)缺乏充分了解，嚴(yán)重哮喘患者的本質(zhì)上千差萬別，以靶向藥物為主導(dǎo)的精確醫(yī)學(xué)實(shí)踐仍未取得突破。為減少對個(gè)別患者的過度治療，免疫內(nèi)型分型需要得到廣泛研究。盡管許多嚴(yán)重哮喘患者有相似的T2炎癥或非T2炎癥，但驅(qū)動(dòng)炎癥的潛在機(jī)制在不同患者間有巨大差異。從患者對生物治療反應(yīng)的明顯差異可以看出，一些患者的療效顯著，而其余患者則可能只有部分改善甚至治療失敗。已有的研究發(fā)現(xiàn)并定義了一類治療超反應(yīng)（superresponser,SR）患者，即在療程內(nèi)，3個(gè)及以上哮喘相關(guān)臨床指標(biāo)得到改善，包括哮喘急性加重和控制得到改善。當(dāng)前的目標(biāo)是如何準(zhǔn)確識別SR患者并確定哪些特征使他們易于對生物治療產(chǎn)生顯著反應(yīng)。同時(shí)，我們需要更好地識別治療失敗和部分改善的患者，以確定潛在機(jī)制，以及導(dǎo)致他們與SR顯著不同的內(nèi)在分子機(jī)制。已有的臨床研究均發(fā)現(xiàn)并強(qiáng)調(diào)了哮喘患者對生物制劑有良好反應(yīng)的預(yù)測因素，但少有研究關(guān)注已接受靶向治療卻未能得到充分療效的患者。我們需要密切關(guān)注單克隆抗體治療無效的患者，以對他們實(shí)施更有效的個(gè)體化治療。

        三、哮喘靶向治療藥物的比較

        目前已有6種上市的哮喘靶向治療藥物，仍有超過 10 種以上的靶向藥物正處于研發(fā)／臨床試驗(yàn)中。在 目前已有的研究中，直接比較哮喘靶向治療的前瞻性臨床數(shù)據(jù)仍然很少，僅有一些回顧性和間接的比較數(shù)據(jù)可用。一項(xiàng)真實(shí)世界回顧性研究比較了2組基線特征（性別、年齡、惡化率、哮喘控制試驗(yàn)評分和共病患病率）相似的難治性嗜酸性粒細(xì)胞哮喘患者接受抗IL-5單克隆抗體（美泊利單抗或貝那利珠單抗）的療效情況。經(jīng)過超過12個(gè)月的治療后，2組患者在第1秒用力呼氣容積（forced expirator volume in one second, FEV1)、哮喘控制評分、惡化率及激素維持劑量方面均有所改善。除相似的臨床結(jié)果外，美泊利單抗似乎在肺功能方面的改善更顯著，而貝那利珠單抗在哮喘控制評分方面的改善更明顯。在一項(xiàng)2019年的系統(tǒng)文獻(xiàn)綜述和網(wǎng)狀 meta分析中，研究者分析比較了嗜酸性粒細(xì)胞哮喘患者應(yīng)用貝那利珠單抗和另一種L-5單克隆抗體（瑞利珠單抗）的療效。研究結(jié)果表明，在改善哮喘控制、生活質(zhì) 量、FEV1和惡化率方面，瑞利珠單抗有更好的療效。

       Agache等對目前市面已有的5 種靶向治療藥物（貝那利珠單抗、美泊利單抗、瑞利珠單抗、度匹魯單抗和奧馬珠單抗）對嚴(yán)重嗜酸性粒細(xì)胞哮喘的療效和安全性進(jìn)行了廣泛的系統(tǒng)評價(jià)。經(jīng)過篩檢后，研究納人了19項(xiàng)臨床試驗(yàn)， 受試者囊括了12~75歲的受試者（其中奧馬珠單抗組包括 6~11歲受試者），治療周期最長達(dá)56周。該研究發(fā)現(xiàn)， 所有生物制劑均具有高度確定性的證據(jù)證明其作為附加治療能降低病情惡化率，并可改善哮喘癥狀、生活質(zhì)量及肺功能。目前的證據(jù)認(rèn)為，3 種生物制劑（貝那利珠單抗、 度匹魯單抗和美泊利單抗）能降低維持性口服糖皮質(zhì)激素的劑量。貝那利珠單抗、美泊利單抗和瑞利珠單抗輕微增加藥物相關(guān)不良事件和藥物相關(guān)嚴(yán)重不良事件的發(fā) 生，這也提示靶向藥物的使用具有一定風(fēng)險(xiǎn)。到目前為 止，由于行業(yè)資助等原因，已有的大規(guī)模臨床試驗(yàn)結(jié)果均可能存在潛在的贊助偏倚，同時(shí)存在對藥物相關(guān)嚴(yán)重不 良事件確定性的擔(dān)憂。除此之外，除奧馬珠單抗和美泊利單抗外，相關(guān)生物制劑長期應(yīng)用治療的數(shù)據(jù)仍較少，尤其是在兒童中的應(yīng)用。

       四、哮喘靶向治療藥物的應(yīng)用及選擇考慮
       靶向治療藥物的上市和應(yīng)用改善了哮喘患者的癥狀和肺功能，并減少病情惡化和糖皮質(zhì)激素使用的可能。然而，并不是所有的患者都能從單克隆抗體中獲益。由于缺少證據(jù)，對于6歲以下的哮喘患兒暫無靶向治療藥物的應(yīng)用指征和要求。雖然現(xiàn)有指南將6~11歲的哮喘患兒納入療治療準(zhǔn)入標(biāo)準(zhǔn)，但目前的臨慶實(shí)踐中哮喘靶向治療主要針對成年和青少年（≥12歲）患者，靶向治療藥物可作為附加治療用于5級重度哮喘患著。
       當(dāng)患者診斷為嚴(yán)重難控型哮喘  (severeuncontrolledasthma，SUA)應(yīng)充分并綜合評估患者全面的特征。首先，綜合評估已有的哮喘表型分型相關(guān)的生物標(biāo)志物（血、痰、灌洗液嗜酸性粒細(xì)胞，F(xiàn)eNO，血IgE，以及患者過敏狀況）,包括其歷史波動(dòng)水平和激素治療前、后水平。其次，評估影響治療選擇的關(guān)鍵共?。郾歉]炎、皮炎、蕁麻疹、嗜酸性粒細(xì)胞性肺炎、嗜酸性肉芽腫性多血管炎（eosinophilicgranulomatosiswithpolyangitis,EGPA)、變應(yīng)性支氣管肺曲霉?。ㄟ^敏性支氣管肺曲霉菌病，ABPA）及嗜酸性粒細(xì)胞增多綜合征等］。在了解上述情況的基礎(chǔ)上與患者共同決策，評估用藥頻率、途徑（靜脈或皮下）、不同靶向藥物的費(fèi)用及潛在的不良反應(yīng)，為患者提供個(gè)體化的靶向生物治療選擇。除目前已有的靶向IgE、IL-4、IL-5、IL-13生物制劑外，根據(jù)最新研究和全球哮喘防治創(chuàng)議（GlobalInitiativeforAsthma,GINA）推薦，在年齡≥12歲、中重度哮喘患者中應(yīng)用抗TSLP治療可能是有益
的。目前已上市的哮喘靶向治療藥物主要針對T2表型的哮喘患者，對于非T2表型的哮喘患者，即使是重癥哮喘患者，目前還沒有已證實(shí)對患者有益的免疫靶向療法。除了支氣管熱成形術(shù)和阿奇霉素治療外，對非T2表型哮喘患者而言，使用抗IL-6、抗上皮炎癥細(xì)胞因子等上游因子靶向治療可能存在潛在價(jià)值。

       總結(jié)一下，基于現(xiàn)有的結(jié)論，仍需要更多針對哮喘靶向治療藥物的真實(shí)世界研究、注冊和大數(shù)據(jù)分析。除奧馬珠單抗外， 目前僅有有限的數(shù)據(jù)支持靶向生物制劑在兒童人群中應(yīng)用的有效性和安全性?？紤]到靶向生物制劑的高成本和潛在風(fēng)險(xiǎn)，其使用可能僅限于特定的情況，如嚴(yán)重的、不受控制的哮喘患者，其應(yīng)用目的為降低惡化率或減少口服激 素。面對哮喘這一復(fù)雜疾病綜合征，由于缺乏特定生物標(biāo)志物，能否明確鑒別表型實(shí)體用于治療和監(jiān)測仍有爭議。 就目前而言，未來的研究方向之一是開發(fā)實(shí)用的方法來識別導(dǎo)致哮喘患者呼吸道癥狀的可治療特征，并根據(jù)可檢測的反應(yīng)性生物標(biāo)志物（如2型炎癥生物標(biāo)志物）的變化來決定維持劑量。與此同時(shí)，我們還需要進(jìn)一步的研究，結(jié)合生 物標(biāo)志物導(dǎo)向的“漸進(jìn)式”治療，基于療效、不良反應(yīng)及成本， 以確定現(xiàn)有治療方法達(dá)到控制哮喘的最佳水平。