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腫瘤標志物最早提出于1978年，當時是在美國國立癌癥研究所召開的“人類腫瘤免疫診斷”會上由Herberman提出的。次年在英國第七屆腫瘤發(fā)生生物學和醫(yī)學會議上被與會者確認，并開始公開引用。腫瘤標志物是指在惡性腫瘤發(fā)生和增殖過程中,由腫瘤細胞的基因表達而合成分泌的或是由機體對腫瘤反應而產(chǎn)生和/ 或升高的,反映腫瘤存在和生長的一類物質(zhì),包括蛋白質(zhì)、激素、酶(同工酶) 、多胺及癌基因產(chǎn)物等。腫瘤標志物存在于病人的血液、體液、細胞或組織中,可用生物化學、免疫學及分子生物學等方法測定,對腫瘤的篩查、診斷、療效觀察、監(jiān)測復發(fā)以及預后評價具有一定的價值。復旦大學附屬腫瘤醫(yī)院腫瘤內(nèi)科邱立新

腫瘤標志物的分類目前尚無公認的統(tǒng)一標準。根據(jù)腫瘤標志物本身的化學特性分類為：1、腫瘤胚胎性抗原標志物 2、糖類抗原標志物3、蛋白類腫瘤標志物4、激素類標志物5、酶與同功酶6、受體類、病毒性腫瘤相關抗原7、基因類標志物等。隨著腫瘤治療的進步，腫瘤個體化治療越來越受到人們的重視，腫瘤標志物的研究也越來越深入。如肺癌患者EGFR突變研究、腫瘤VEGF的研究、大腸癌KRAS突變的研究、胃癌、乳腺癌her-2的研究等等。這些為腫瘤的靶向治療起了非常關鍵的作用。然而由于上述檢查受到標本和檢測等多種條件的限制，難以普遍開展。目前臨床上對腫瘤進行篩查、診斷、療效觀察、監(jiān)測復發(fā)以及預后評價的仍然以檢查血清腫瘤標志物為主，因為這些標志物檢測簡單易行，且可反復進行檢測。

以下是幾種常見血清腫瘤標志物的臨床意義：

一、 癌胚抗原（CEA）是臨床最常用的腫瘤標志物之一。癌胚抗原是1965年Gold和Freedman首先從胎兒及結(jié)腸癌組織中發(fā)現(xiàn)的。一般情況下，CEA是由胎兒胃腸道上皮組織、胰和肝細胞所合成。通常在妊娠前6個月內(nèi)CEA含量增高，出生后血清中含量已很低。分泌CEA的腫瘤大多位于空腔臟器的上皮組織，如消化道、呼吸道等。如大腸癌、胃癌、肺癌、胰腺癌、乳腺癌、卵巢癌等都可見血清CEA水平升高。其中腺癌的CEA常高于其他上皮性癌。CEA的臨床意義：1、對惡性腫瘤的診斷：許多腫瘤如大腸癌、肺癌 、胰腺癌 、乳腺癌、卵巢癌等都可見血清CEA水平升高。2、對惡性腫瘤的預后評估：術前CEA正常，術后治愈率高，不易復發(fā)。術前CEA升高者，其多有血管、淋巴管、神經(jīng)周圍侵犯和轉(zhuǎn)移，表明預后差。3、對腫瘤治療效果及復發(fā)的評估：跟蹤肺癌術后患者的CEA ,發(fā)現(xiàn)50 %～60 %的患者在影像診斷確認復發(fā)或治療后復發(fā)之前4 周,就可見血清CEA 升高。判斷結(jié)腸癌患者的手術療效，一般術后1-6周CEA降至正常，若在隨訪中發(fā)現(xiàn)CEA升高應高度重視。4、非腫瘤性的CEA升高：吸煙者、潰瘍性結(jié)腸炎、胰腺炎、結(jié)腸息肉 、活動性肝病等。但指標一般不會太高。

二、甲胎蛋白（AFP）是另一種腫瘤胚胎蛋白。早在50年代就有學者在胎兒血清中發(fā)現(xiàn)AFP，60年代人們發(fā)現(xiàn)患有原發(fā)性肝癌的人或動物的血清中也存在甲胎蛋白，之后將這一發(fā)現(xiàn)逐漸用于臨床診斷肝癌，胚胎期 AFP由卵黃囊和肝臟產(chǎn)生，出生一周后消失，孕婦分娩后12天以內(nèi)母體AFP恢復正常水平。。成人肝臟只產(chǎn)生微量 AFP，幾乎無法測出。AFP是肝細胞癌、卵黃囊瘤、胚胎性癌和生殖細胞腫瘤的腫瘤標志。AFP的臨床意義：1、用于原發(fā)性肝癌的臨床診斷：1990年全國腫瘤防治辦公室和中國抗癌協(xié)會合編的《中國常見惡性腫瘤診治規(guī)范——原發(fā)性肝癌》對肝癌臨床診斷如下： (1)如無其他肝癌證據(jù)，AFP對流法陽性或放射免疫法≥400μg／L，持續(xù)4周以上，并能排除妊娠、活動性肝病、生殖腺胚胎源性腫瘤及轉(zhuǎn)移性肝癌者。 (2)影像學檢查有明顯肝實質(zhì)性占位病變，能排除血管瘤及轉(zhuǎn)移性肝癌，并且有下列條件之一者：①AFP≥200μg／L；②典型的原發(fā)性肝癌影像學表現(xiàn)；③無黃疽而ALP或GGT明顯升高；④遠處有明確的轉(zhuǎn)移性病灶或有血性腹水，或在腹水中找到癌細胞；⑤明確的乙型或丙型肝炎標志陽性的肝硬變。 2、用于肝癌療效的觀察和預后的評估：徹底切除的肝癌，AFP2-4周應降至正常，否則應查找有無腫瘤的殘留或轉(zhuǎn)移。3、胃癌、食管癌、胰腺癌、膽囊癌、肺癌、乳腺癌也可產(chǎn)生AFP。其中以胃癌最為常見，尤其是伴有肝轉(zhuǎn)移者。4、非腫瘤性的AFP升高：見于妊娠、活動性肝炎等。

　三、CA15-3是在1982年和1984年陸續(xù)使用了兩種單克隆抗體而被發(fā)現(xiàn)的。它是一種糖蛋白。CA15-3的臨床意義：1、 乳腺癌患者血清中CA15-3濃度常有升高，所以臨床上一般把CA15-3作為乳腺癌的主要標志物。乳腺癌患者術后CA15-3對轉(zhuǎn)移和復發(fā)的診斷具有重要意義， 患者血清CA15-3水平的高低與乳腺癌病情變化呈正相關，是復發(fā)和轉(zhuǎn)移的重要信號，且CA15-3的升高要早于臨床癥狀的出現(xiàn)及影像學的檢查，所以，CA15-3具有對乳腺癌轉(zhuǎn)移起監(jiān)視的作用，如其血清水平持續(xù)升高，則應嚴密觀察。筆者的一位患者，在乳腺癌手術后兩年發(fā)現(xiàn)CA15-3比正常值升高20U左右，經(jīng)多種檢查未發(fā)現(xiàn)腫瘤復發(fā)，后去上海行PET-CT發(fā)現(xiàn)肝臟一個轉(zhuǎn)移病灶。肝臟轉(zhuǎn)移病灶手術后兩年，患者再次出現(xiàn)CA15-3的升高，在我院行PET-CT發(fā)現(xiàn)肝臟三處轉(zhuǎn)移病灶，經(jīng)過局部和全身化療，患者仍然健在，這位患者的長期生存得益于CA15-3的檢測。2、CA15-3在其他疾病中如肝癌、胰癌、膽管癌、胃癌、肺癌、卵巢癌時，也可見血清CA15-3水平含量的增高。3、對一些肺部、肝部的良性病變，尤其是肝硬化、肝炎及其他病毒感染，也有一定的敏感性，陽性率一般低于10％。

四、CA125抗原在1983年被報道, CA125由包括腹膜、輸卵管、子宮內(nèi)膜、胸膜等組織生成。CA125臨床意義：1、在晚期卵巢癌中CA125值 90%超過正常，早期50%超過正常值。 在卵巢癌的治療中，如果患者化療三個周期后CA125值仍居高不下，應停止化療，除非有更好的化療方案。2、其他非卵巢惡性腫瘤也有一定的陽性率，如乳腺癌40％、胰腺癌50％、胃癌47％、肺癌44％、結(jié)腸直腸癌32％、其他婦科腫瘤43％。3、非惡性腫瘤，如子宮內(nèi)膜異位癥、盆腔炎、卵巢囊腫、胰腺炎、肝炎、肝硬化等雖有不同程度升高，但陽性率較低。

五、CA19-9是一種糖脂。消化道腫瘤患者常伴有血清CA19-9 的升高（﹥ 37u/ml），尤其在胰腺癌中CA19-9具有重要的價值。CA19-9的臨床意義：1、胰腺癌的診斷：大部分胰腺癌患者血清CA19-9水平明顯增高；CA19-9水平與腫瘤的分期有關，因此血清中含量的高低提示手術的難易程度；術前CA19-9水平對預后有一定提示作用，低者預后較好；術后CA19-9水平降至正常者生存期長于未下降者；腫瘤復發(fā)時，CA19-9可再度升高，并且發(fā)生于影像學診斷之前。因此可用作監(jiān)測腫瘤的復發(fā)。2、CA19-9在肝膽系統(tǒng)癌（49% ）、胃癌（67％）和大腸癌（58％）等也有不同程度的升高。 3、 CA19-9在膽囊炎、胰腺炎、阻塞性黃疸等良性疾病中檢查的值一般﹤100u/ml，但往往是“一過性”的升高。

　　六、尿本周蛋白是最早發(fā)現(xiàn)的腫瘤標志物，1845年由Henry Bence Jones首次描述了尿本周蛋白，1963年被證明尿本周蛋白為免疫球蛋白的輕鏈成分?，F(xiàn)在本周蛋白的檢測已經(jīng)被血和尿中輕鏈成分的檢測所取代。主要用于多發(fā)性骨髓瘤的診斷。

七、神經(jīng)特異烯醇化酶（NSE）是一種酸性蛋白酶，參與糖酵解，主要作用是催化2－磷酸甘油變成烯醇式磷酸丙酮酸。腫瘤組織糖酵解作用加強，細胞增殖周期加快，細胞內(nèi)的NSE釋放進入血液增多，導致此酶在血清內(nèi)含量增高。小細胞肺癌（SCLC）患者血清NSE檢出的陽性率可高達65％-100％，目前認為NSE可作為SCLC高特異性、高靈敏性的腫瘤標志物。血清NSE水平反映了化療的應答治療后24至72小時可能發(fā)生NSE的暫時性升高（腫瘤的消散現(xiàn)象），是治療有效的第一信號?；煈鹆己玫牟∪艘话惚憩F(xiàn)為，血清NSE水平會在第一個 療程結(jié)束后1周內(nèi)迅速下降。

八、PSA：1971年Hara首先發(fā)現(xiàn)是由前列腺上皮細胞合成并分泌至精液中。前列腺特異性抗原（PSA）是一種前列腺上皮細胞的標志蛋白，僅存在于前列腺腺泡、尿道管道上皮和精液中，不存在于其它組織及非前列腺的惡性腫瘤中。1995年美國FDA已經(jīng)批準把血清PSA檢測作為老年男性前列腺普查指標。目前是前列腺癌中最敏感的腫瘤標志物之一， PSA可用于發(fā)現(xiàn)和診斷前列腺癌，也可用于治療的監(jiān)控。PSA值與前列腺癌的分期密切相關；　應當注意的是在正常情況下，PSA水平隨著患者年齡的年齡增大而上升。

　　前列腺直腸指檢、尿道內(nèi)器械檢查、腔內(nèi)B超等，可使血清t-PSA水平一過性升高。提示PSA采血前48小時避免指檢、活檢、尿道內(nèi)器械檢查、腔內(nèi)B超、前列腺按摩

九、CYFRA 21-1是細胞角蛋白19的一個片段. 主要分布在肺泡上皮細胞。CYFRA 21-1是NSCLC最靈敏的腫瘤標志物。正常值為≦3.3ng/ml。血清中CYFRA 21-1的含量與肺鱗癌患者的病程呈正相關，根據(jù)肺癌的TNM分期，Ⅰ－Ⅳ期患者的敏感性分別為60.0％、88.8％、80％和100％。CYFRA21-1還是一個有用的膀胱腫瘤標記物，不僅對診斷，還可作為隨訪，特別是對預計膀胱癌的復發(fā)具有一定價值。

如何合理選擇和應用腫瘤標志物：

臨床上由于腫瘤的異質(zhì)性，一種腫瘤可以表達多種腫瘤標志物；一種腫瘤標志物可以在多種腫瘤中表達。另外目前的腫瘤標志物并非腫瘤組織所特有，它們均可在非腫瘤的情況下表達，只不過表達量的不同而已。因此大部分腫瘤標志物對于腫瘤的診斷僅限于輔助診斷價值。但對于確診的腫瘤患者，腫瘤標志物的檢查則具有重要的意義，表現(xiàn)在療效的觀察、復發(fā)的監(jiān)測以及預后的評估。

腫瘤患者腫瘤標志物的選擇應當在治療前進行，如在手術、放療、化療之前。根據(jù)可能患的腫瘤有針對的選用多種標志物聯(lián)合檢測，避免經(jīng)驗性的檢測，以免漏掉最有價值的標志物。如胃癌患者除經(jīng)常表達CEA、CA199外，還有可能表達AFP等。一定要選擇手術前或治療前，血清濃度最高的標志物作為監(jiān)測指標，必要時多種標志物聯(lián)合檢測。

??? 腫瘤標志物確定之后，建立病人的基礎測定值，畫一張病人的腫瘤標志物含量的曲線圖，這對于判斷療效、監(jiān)測復發(fā)有很大的幫助。治療期間連續(xù)2次測定值上升或下降25%認為有臨床價值，但必須排除測定方法引起的誤差。第一次測定值升高后，應在2-4周內(nèi)進行復查。治療結(jié)束后，除定期隨訪檢查外，還應檢測腫瘤標志物。一般治療后6周做第一次測定；頭3年內(nèi)每3個月測定一次；3-5年每半年一次；5-7年每年測定一次。不在治療時期，若有3次以上連續(xù)測定值呈較大幅度的線性升高，應注意腫瘤病灶的再發(fā)。