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2021年8月26日，彌漫性大B細(xì)胞淋巴瘤（DLBCL）患者陳阿姨從上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬瑞金醫(yī)院血液科辦理了出院手續(xù)。

陳阿姨成為全國首位接受了CAR-T治療后被評估癥狀完全緩解的患者，但真正讓其火遍全網(wǎng)的是其極其高昂的治療價格：120萬元/袋（約68ml）。

CAR-T治療也首次大范圍地出現(xiàn)在了人們的視野中，引起了廣泛的討論：有人認(rèn)為是故意炒作、漫天要價并且對療效產(chǎn)生質(zhì)疑，有人確覺得花120萬治愈本無希望的癌癥是物有所值。

那么這CAR-T療法究竟是何方神圣，

以及為什么價格又如此之高？

CAR-T，全稱為Chimeric Antigen Receptor T，即嵌合抗原受體T細(xì)胞。而CAR-T療法，是指通過基因修飾技術(shù)對患者的免疫細(xì)胞進(jìn)行改造，導(dǎo)入能識別腫瘤特異性抗體的基因和幫助T細(xì)胞激活的各基因片段，形成CAR-T細(xì)胞，這類細(xì)胞一方面能夠定向?qū)Ш侥[瘤細(xì)胞，一方面T細(xì)胞又被激活基因激活，殺傷力增大。形象地說，T細(xì)胞相當(dāng)于是體內(nèi)的“士兵”，但由于腫瘤的免疫逃避機(jī)制，這些士兵失去“干勁”，并且也不能識別腫瘤，而CAR-T細(xì)胞則是把體內(nèi)的T細(xì)胞送到體外來“訓(xùn)練”，將其變?yōu)閷ｉT殺死腫瘤細(xì)胞的“特種士兵”，這些細(xì)胞既攜帶了識別腫瘤的“導(dǎo)航頭”，又增強(qiáng)了自己殺傷腫瘤的“彈藥庫”，改造后的T細(xì)胞經(jīng)體外擴(kuò)增培養(yǎng)后，被回輸?shù)交颊唧w內(nèi)，一旦遇見表達(dá)對應(yīng)抗原的腫瘤細(xì)胞，便會被激活并再擴(kuò)增，發(fā)揮其極大的特異殺傷力，致腫瘤于死地，從而達(dá)到治療腫瘤的目的。

具體而言，標(biāo)準(zhǔn)的CAR-T治療步驟包括：

①評估病人是否符合CAR-T治療的適應(yīng)癥；

②分離T細(xì)胞：通過外周血血細(xì)胞分離機(jī)從腫瘤病人血液中分離出T細(xì)胞并純化；

③改造T細(xì)胞：用基因工程技術(shù)，把一個含有能識別腫瘤細(xì)胞且激活T細(xì)胞的嵌合抗原受體的病毒載體轉(zhuǎn)入T細(xì)胞，即把T細(xì)胞改造成CAR-T細(xì)胞；

④擴(kuò)增CAR-T細(xì)胞：在體外培養(yǎng)以大量擴(kuò)增CAR-T細(xì)胞。一般一個病人需要幾千萬，乃至幾億個CAR-T細(xì)胞，體重越大，需要細(xì)胞越多；

⑤化療：對病人進(jìn)行弱化的化療處理，減少患者外周血淋巴細(xì)胞的量；

⑥CAR-T細(xì)胞回輸入人體：把擴(kuò)增好的CAR-T細(xì)胞通過靜脈回輸?shù)讲∪梭w內(nèi)，開始進(jìn)行腫瘤細(xì)胞免疫治療；

⑦監(jiān)控反應(yīng)：嚴(yán)密監(jiān)護(hù)病人身體反應(yīng)，尤其是細(xì)胞輸入體內(nèi)后一至兩周內(nèi)可能發(fā)生劇烈不良反應(yīng)；

⑧評估治療效果。

目前而言，在今年6月，國家藥監(jiān)局官網(wǎng)顯示，中國首個CAR-T產(chǎn)品——阿基侖賽注射液批獲上市。

在短短3個月后，9月3日，另一款CAR-T產(chǎn)品瑞基奧侖賽注射液也正式獲批，成為中國第二款獲批的CAR-T產(chǎn)品。我國目前批準(zhǔn)的CAR-T治療的適應(yīng)癥為用于治療既往接受二線或以上系統(tǒng)性治療后復(fù)發(fā)或難治性大B細(xì)胞淋巴瘤成人患者，因此CAR-T治療的療效肯定是無需置疑的。

就全球而言，全球第一個接受CAR-T細(xì)胞免疫療法的患者，Emily Whitehead，她在2012年接受治療，而至今癌癥未復(fù)發(fā)，并且許多臨床研究也已經(jīng)證實了CAR-T在B細(xì)胞淋巴瘤中的療效，因此可以肯定的是，CAR-T治療的出現(xiàn)為這類難治性B細(xì)胞淋巴瘤的患者帶來了希望，而絕非是空洞的炒作。

雖然CAR-T治療的價格高昂，但其實是具有一定的合理性的，說到底還是成本高、國外定價高、獲利最優(yōu)化的綜合影響和療效顯著所決定的。一方面，CAR-T目前都是引自國外，并且這款藥物本身的前期研發(fā)成本就高達(dá)6.75億，淋巴瘤特別是具有CAR-T治療適應(yīng)癥的人也比較少，因此就造成了CAR-T藥物單價的高昂，畢竟這些醫(yī)藥公司研發(fā)藥物的本質(zhì)還是賺錢；此外，CAR-T治療不同于其他抗癌治療，它是個體化的，需要將患者本身的T細(xì)胞進(jìn)行特定的改造，每個患者需要單獨生產(chǎn)，而無法達(dá)到流水線生產(chǎn)，相應(yīng)地也就提高了成本。

另一方面，目前CAR-T真正批準(zhǔn)的藥物少，因此阿基侖賽基本處于壟斷地位，價格也因此居高不下。但是在未來，通過國家監(jiān)管和價格調(diào)整，國家將其納入醫(yī)報，越來越多的CAR-T藥物獲得批準(zhǔn)，體外人工培育免疫細(xì)胞的流水線技術(shù)的成熟，我們有理由相信在未來CAR-T的費(fèi)用將會逐漸下降，從而造福更多的患者。

俗話說是藥三分毒，CAR-T治療也存在著一定的不良反應(yīng)，包括細(xì)胞因子釋放綜合征CRS、脫靶效應(yīng)、神經(jīng)毒性、過敏反應(yīng)、移植物抗宿主病、腫瘤溶解綜合征等，其中最嚴(yán)重的就是CRS。細(xì)胞因子釋放綜合征（CRS）發(fā)生原因是由于大量CAR-T細(xì)胞輸入體內(nèi)，導(dǎo)致免疫系統(tǒng)被激活，釋放大量炎性細(xì)胞因子，從而使人體產(chǎn)生嚴(yán)重不良反應(yīng)。該綜合征的臨床表現(xiàn)包括：高燒，發(fā)冷，惡心，疲勞，肌肉疼痛，毛細(xì)血管滲漏，全身水腫，潮紅，低血壓，少尿，心動過速，心功能不全，呼吸困難，呼吸衰竭，肝功能衰竭，腎功能損害等。通過這幾年的努力，目前治療機(jī)構(gòu)已經(jīng)形成了一套對付CAR-T療法的不良反應(yīng)的方案，包括治療細(xì)胞因子釋放綜合征的有效藥物：降低血液中細(xì)胞因子IL-6水平的抗IL-6受體抗體-托珠單抗，同時激素的使用可以很好地控制其不良反應(yīng)。

除了在血液腫瘤方面的應(yīng)用外，目前CAR-T在其他實體腫瘤方面應(yīng)用的研究也在逐漸開展，包括直腸癌、肺癌、乳腺癌、肝癌、卵巢癌、子宮癌等等。，在關(guān)于卵巢癌的CAR-T細(xì)胞療法中，最常見的T細(xì)胞靶向識別抗原包括間皮素（MSLN）、MUC-16、FESR和NKG2D等，并且目前已經(jīng)有許多項臨床試驗正在進(jìn)行當(dāng)中，如2018年7月，MaxCyte宣布開始進(jìn)行的項目MCY-M11，靶點正是間皮素（MSLN），通過腹腔內(nèi)注射治療復(fù)發(fā)/難治性卵巢癌和腹膜間皮瘤患者。

我們國內(nèi)自主研發(fā)的一項針對靶點間皮素（MSLN）的臨床試驗同樣也在招募患者。目前初步的研究發(fā)現(xiàn)，間皮素高表達(dá)于卵巢癌組織，而在正常的胸膜、腹膜以及心包膜表面低表達(dá)，是十分有潛力的CAR-T治療靶點。目前國內(nèi)國外的關(guān)于CAR-T治療卵巢癌的臨床研究已經(jīng)進(jìn)行了兩三年了，相信在不久的將來CAR-T也能用于卵巢癌等其他惡性腫瘤的治療當(dāng)中。

總體而言，目前全球CAR-T臨床試驗已達(dá)718項，其中美國以284項高居榜首，中國以228項位列第二，可以說中國CAR-T研究已經(jīng)處于世界領(lǐng)先水平。因此我們希望并且也相信，有朝一日CAR-T療法能取得更大的突破，以更低的價格，走入尋?；颊呒?。