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原創(chuàng) 甲母痣/甲黑線：如何辨別良惡性

2022年05月20日【健康號】曹怡閱讀 22166

甲母痣綜述

本文是我去年發(fā)表的一篇甲母痣英文綜述的部分中文翻譯，原文題為“Longitudinal Melanonychia: How to Distinguish a Malignant Condition from a Benign One”，發(fā)表于《中國整形與重建外科（英文）》2021年第1期。原文刊于OA期刊，有興趣讀者可查詢英文全文閱讀。閱讀此文后，相信能對甲母痣的成因、治療及預(yù)后有一定了解。

一、前 言

縱向甲黑線，又稱黑甲條紋，臨床上并不少見。它主要特點(diǎn)是指甲上出現(xiàn)縱行的、邊界清晰的色素帶。指甲和/或甲床中的黑色素表現(xiàn)為褐色、棕色或黑色條紋。在一些病例中，可觀察到色素帶同時(shí)伴有甲畸形或脆甲?？v向甲黑線在深色人種中比較常見，尤其在非洲裔人群中。據(jù)報(bào)道，近100%的非裔美國人在50歲之前可能出現(xiàn)甲黑線。與深色人種相比，白種人的發(fā)病率非常低，僅約1%。Kopf和Waldo曾報(bào)道約20%的日本人出現(xiàn)甲黑線；然而，目前仍缺乏亞洲人種發(fā)病率的權(quán)威數(shù)據(jù)。

拇指、食指的指甲以及第一足趾趾甲最易出現(xiàn)縱向甲黑線。臨床上大多數(shù)甲黑線病例為良性病變；然而，有些病例最終被診斷為甲下黑色素瘤，需要特殊治療和護(hù)理。甲下黑素瘤是一種惡性疾病，預(yù)后差，5年生存率僅30%，10年生存率僅13%。在中國人和日本人中，甲下黑素瘤分別占全身皮膚原發(fā)性黑素瘤的17%和19%。30%以上的甲下黑素瘤病例開始于出現(xiàn)縱向甲黑線。

Haneke和Baran報(bào)道約三分之二的甲相關(guān)黑素瘤表現(xiàn)為指甲縱向棕色到黑色的色素帶。由于這種惡性疾病在發(fā)病初期常表現(xiàn)為縱向甲黑線，甚至連續(xù)多年為良性，因此，及時(shí)準(zhǔn)確地將其與良性甲母痣?yún)^(qū)分開來就顯得非常重要。甲下黑素瘤的誤診或延遲診斷通常會(huì)導(dǎo)致較差的預(yù)后，并在最糟糕的情況下導(dǎo)致死亡。

然而，良性和惡性甲黑線病變的臨床表現(xiàn)很相似，特別在早期階段很難區(qū)分這兩種病癥。因此，本文就縱向甲黑線的診斷與鑒別診斷進(jìn)行綜述，更重要的是對該病的病因進(jìn)行分析，這被認(rèn)為是確診的重要標(biāo)準(zhǔn)之一。

二、病因?qū)W

指甲中的黑色素由位于指甲根部、甲上皮下方的甲基質(zhì)內(nèi)的黑素細(xì)胞分泌。正常情況下，甲基質(zhì)中的黑素細(xì)胞處于未激活狀態(tài)，無法產(chǎn)生黑色素。一旦黑素細(xì)胞被激活和/或進(jìn)一步發(fā)展到增生狀態(tài)，分泌的黑色素就會(huì)在甲板內(nèi)積聚，最終形成色素帶。根據(jù)黑素細(xì)胞的狀態(tài)，縱向甲黑線的病因一般分為兩大類：黑素細(xì)胞活化和黑素細(xì)胞增生。

1、黑素細(xì)胞活化

黑素細(xì)胞的激活不涉及黑素細(xì)胞數(shù)量的增加，而是黑素細(xì)胞被激活后產(chǎn)生更多的黑色素。據(jù)我們所知，黑素細(xì)胞活化的原因有很多，主要分為生理性和病理性兩大類。

生理性原因與種族和懷孕有關(guān)。甲板縱行色素帶常見于深色人種，通常為良性。色素帶的數(shù)量和寬度會(huì)隨著年齡的增長而增加。除了種族因素外，縱向甲黑線有時(shí)也見于孕婦。根據(jù)我們的經(jīng)驗(yàn)，一些女性患者在懷孕后出現(xiàn)了縱向甲黑線，而另一些在懷孕前就有甲黑線的患者，其甲黑線的數(shù)量或?qū)挾韧ǔ?huì)隨著懷孕而增加。這表明妊娠相關(guān)激素會(huì)影響縱向甲黑線的進(jìn)展。分娩后，隨著體內(nèi)激素水平下降，甲黑線的自然消退或逐漸消失似乎能證實(shí)上述理論。

黑素細(xì)胞激活的病理性原因相當(dāng)廣泛，如區(qū)域性、全身性、皮膚病學(xué)性、醫(yī)源性和某些綜合征等。表1提供了與不同病理因素相關(guān)的詳細(xì)原因，其中有些在臨床較常見。例如，與局部反復(fù)創(chuàng)傷相關(guān)的縱向甲黑線常伴有指甲或甲周組織的畸形或脆性。足趾趾甲上的甲黑線若表現(xiàn)對稱性，這在臨床中并不少見，病因可能需要考慮不合腳的鞋子對足趾造成的反復(fù)擠壓。此外，在醫(yī)源性病因中，藥物攝入可能與人體黑素細(xì)胞的活化過程有關(guān)。因此，硫酸博來霉素、白消安、環(huán)磷酰胺、達(dá)卡巴嗪、鹽酸柔紅霉素、阿霉素、足葉乙甙、5-氟尿嘧啶、羥基脲、伊馬替尼、促腎上腺皮質(zhì)激素、阿莫地喹、阿莫羅芬、氯喹、氯法齊明、環(huán)孢素、氟康唑、氟化物、金鹽、布洛芬、酮康唑、美帕林、汞、黑素細(xì)胞刺激素、米諾環(huán)素、丙卡巴嗪、苯妥英鈉、吩噻嗪、補(bǔ)骨脂素、羅紅霉素、類固醇、磺胺類、鉈、噻嗎洛爾和齊多夫定等藥物可引起縱向甲黑線。藥物攝入繼發(fā)的甲黑線更易累及多個(gè)指/趾甲。不過，一旦患者停止服用這些藥物，大多數(shù)與服藥相關(guān)的甲黑線會(huì)逐漸消退，且繼發(fā)惡性黑色素瘤更是罕見。圖3顯示一位患有潰瘍性結(jié)腸炎的17歲女性患者，在接受糖皮質(zhì)激素治療后，其手部和前臂分別出現(xiàn)的縱向甲黑線以及兩枚色素痣。

2、黑素細(xì)胞增生

與黑素細(xì)胞活化不同，黑素細(xì)胞增生的主要特征是甲基質(zhì)內(nèi)黑素細(xì)胞數(shù)量的增加。這一類包括三種類型的縱向甲黑線：雀斑樣痣、甲母痣和甲下黑素瘤。前兩者為良性病變，后者為惡性病變。

雀斑樣痣和甲母痣是具有相似臨床特征的良性疾病，兩者的區(qū)別主要在于患者年齡的差異和組織病理學(xué)的不同。雀斑樣痣通常見于成人，而甲母痣多見于兒童。在組織病理結(jié)果中，雀斑樣痣一般沒有黑素細(xì)胞巢，而甲母痣中至少可觀察到一個(gè)黑素細(xì)胞巢。甲母痣可根據(jù)先天性或后天性進(jìn)一步分類。對于兒童患者，尤其是3歲以下的兒童，很難確定甲黑線是先天性還是后天性，因?yàn)榧啄葛朐谠缙诳赡艹薀o色帶。

臨床上，超過三分之一的甲下黑色素瘤病例最初表現(xiàn)為良性的縱向甲黑線，通常診斷為甲母痣。與人體其他部位的黑素瘤一樣，年齡是甲下黑素瘤發(fā)生的重要因素之一。這種疾病主要發(fā)生在50至70歲之間。男性和女性患者的發(fā)病率無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。盡管甲母痣在兒童中并不少見，但甲下黑素瘤在兒童中不常見。有回顧性研究表明，手或足局部的反復(fù)創(chuàng)傷是惡性黑素瘤形成的重要原因。Milton等人得出結(jié)論，外傷可能導(dǎo)致41%的甲下黑素瘤。但是，另一些研究報(bào)告卻認(rèn)為創(chuàng)傷并非黑素瘤的關(guān)鍵因素。

除了上述所述的黑素細(xì)胞活化和黑素細(xì)胞增生的病因外，一些病原體，如細(xì)菌和皮膚真菌，由于其分泌黑色素的能力，可導(dǎo)致甲板出現(xiàn)棕色或黑色條紋。然而需要注意的是，這與上述甲真菌病或甲溝炎引起的縱向甲黑線是不同的（參考黑素細(xì)胞活化的病因?qū)W中所述）。

三、診 斷

1、病史

對于大多數(shù)患者來說，向醫(yī)生咨詢縱向甲黑線的主要目的是想了解他們是否患有惡性的甲下黑素瘤。因此，對醫(yī)生來說，在確診之前，詢問詳細(xì)的病史和進(jìn)行全面體檢非常重要。完整的病史應(yīng)包括性別、年齡、發(fā)病時(shí)間、病變部位、色素帶色澤和寬度變化、甲疼痛和/或出血、甲畸形/脆甲，以及患者職業(yè)、外傷史、家族史、疾病史和藥物史。女性患者應(yīng)詢問妊娠史，以及妊娠與縱向甲黑線發(fā)生或進(jìn)展的關(guān)系。

2、體格檢查

初步的體格檢查主要為縱向甲黑線的大體觀察。根據(jù)Jefferson等人研究，首先應(yīng)仔細(xì)評估患者所有指/趾甲。另外，受累的指/趾甲數(shù)量，色素帶的顏色和寬度，以及甲上皮、甲下皮或甲溝處的皮膚都應(yīng)仔細(xì)評估。尤其應(yīng)注意以下細(xì)節(jié)：1) 色素帶的位置，觀察位于甲板的上面、內(nèi)部或下面；2) 色素帶是否是線性；3) 色素帶近端是否較寬、深；4) 甲板營養(yǎng)不良是否共存。根據(jù)我們的經(jīng)驗(yàn)，如果色素帶在近端較寬、深，或形成梯形狀，近端底部較寬，遠(yuǎn)端頂部較窄，這通常表明甲黑線的形成還處于黑素細(xì)胞增生的初始或進(jìn)展階段。這是一種特殊情況，醫(yī)生必須提醒患者密切、仔細(xì)地觀察自己指甲色素條的變化。

如果黑色素延伸到皮膚和甲板周圍的軟組織，如甲上皮、甲下皮或甲側(cè)溝，則被認(rèn)為是Hutchinson征陽性。Hutchinson征幾乎被認(rèn)為是甲下黑素瘤的病理特征，通常需要引起重視和進(jìn)一步檢查。然而，有些甲周色素沉著并不一定代表Hutchinson征陽性。如下為假性Hutchinson征：1) Laugier-Hunziker綜合征；2) 先天性指甲痣；3) 放射治療；4) 營養(yǎng)不良；5) 少數(shù)民族的指甲色素變化，尤其在深色人種中；6) 獲得性免疫缺陷綜合征；7) 藥物攝入；8) 日本兒童退行性痣樣指甲黑變病。此外，一些兒童的甲周皮膚比成人薄，假性Hutchinson征可能更常見，也使確診更復(fù)雜。在這種情況下，可能需要進(jìn)一步皮膚鏡檢查和/或活檢。

2000年，Levit等人為甲下黑素瘤確立了“ABCDEF”原則。在此原則中，“A”代表患者年齡，甲下黑色素瘤多發(fā)生在50-70歲。“B”代表指甲上出現(xiàn)的棕色到黑色條紋，寬度超過3毫米，邊緣不規(guī)則或模糊。“C”代表甲黑線的寬度以及甲板形態(tài)的突然或快速變化。“D”代表單個(gè)指受累，主要影響拇指、食指和第一足趾。“E”代表色素帶延伸到甲周組織旁，顯示Hutchinson征陽性。“F”代表黑色素瘤的家族史或個(gè)人史。

3、皮膚鏡

對于縱向甲黑線患者，皮膚鏡檢查提供了更多直觀的信息，以幫助確診以及決定是否需要進(jìn)一步活檢。使用皮膚鏡檢查，不難將甲黑線與血斑或其他物質(zhì)（如污垢、焦油和煙草）區(qū)分開來。為了檢查黑色素，通常進(jìn)行皮膚鏡檢查，以區(qū)分近端甲上皮中的色素和透過薄角質(zhì)層和甲上皮遠(yuǎn)端顯現(xiàn)的內(nèi)層色素帶。后一種關(guān)于內(nèi)層色素帶的描述被稱為偽Hutchinson征，在診斷惡性黑素瘤時(shí)并無意義。Ohn等人對成人和兒童甲母痣的皮膚鏡特征進(jìn)行了對比分析。兒童患者中的不規(guī)則形狀和偽Hutchinson征更為常見，表明兒童中甲黑線具有更多與黑素瘤相關(guān)的特征。盡管如此，與良性或惡性甲黑線相關(guān)的皮膚鏡檢查結(jié)果仍然缺乏令人信服的證據(jù)，在醫(yī)生中仍存有爭議。

4、活檢

由于甲黑線的臨床診斷困難，有時(shí)需要進(jìn)行活檢以排除甲下黑色素瘤。通常采用2到3毫米的鉆孔活檢來獲取標(biāo)本。組織活檢前無需拔除甲板。在色素帶的近端和甲基質(zhì)的遠(yuǎn)端進(jìn)行鉆孔活檢。通常情況下，活檢是直接穿透甲板直達(dá)指骨，然后從指甲中取出一枚圓形標(biāo)本。由于活檢可能與后期甲畸形或甲營養(yǎng)不良的發(fā)生有關(guān)，因此需要在術(shù)后進(jìn)行仔細(xì)護(hù)理。Krull強(qiáng)調(diào)了6種可能的活檢適應(yīng)征，其中一些符合Levit等人提出的“ABCDEF”原則。這些適應(yīng)征如下：1) 突然變寬和/或變深；2) 邊界模糊而不是界線分明；3) 色素帶顏色不規(guī)則；4) 單發(fā)的甲黑線，尤其在白色人種中；5) 甲畸形或甲營養(yǎng)不良；6) 較寬的色素帶。

2018年Lee等人報(bào)道了經(jīng)活檢確認(rèn)的最大的甲母痣病例系列。他們發(fā)現(xiàn)兒童中的甲黑線比成人中的更寬，主要表現(xiàn)為一條寬度均勻、邊界清晰的色素帶。更重要的是，Hutchinson征伴縱向刷狀色素沉著可能有助于判斷良性甲母痣還是甲下黑色素瘤。

四、治 療

本篇綜述中，縱向甲黑線的治療方法將主要集中于筆者的經(jīng)驗(yàn)。甲下黑素瘤的治療涉及更廣領(lǐng)域，故這里不作闡述。對于兒童患者，我們通常要求家長密切觀察甲黑線的變化。由于惡性黑素瘤很少在兒童中發(fā)現(xiàn)，故大多數(shù)情況下暫無需手術(shù)切除。對于成人患者，尤其是50歲以上患者，如果色素帶寬度增加迅速或突然，或?qū)挾瘸^5mm，或邊界變得模糊，我們會(huì)建議盡快手術(shù)切除。

手術(shù)操作不復(fù)雜，專家們的做法也頗相似。它通常包括縱行切除縱向甲黑線。然而，Richert等人報(bào)道了對色素病變使用切線切除技術(shù)。他們開發(fā)了一種新的手術(shù)方法“剃削式活檢技術(shù)”，用于切除縱向甲黑線。在甲基質(zhì)上皮和真皮乳頭層作一個(gè)表淺切除，切口兩邊留有1-2 mm的邊緣。盡管術(shù)后指甲畸形的發(fā)生率較低（74%無甲板營養(yǎng)不良），但色素帶的復(fù)發(fā)率相當(dāng)高（70%復(fù)發(fā)率）。

在筆者的工作中，我們一般自甲基質(zhì)到遠(yuǎn)端甲下皮處完整切除可疑的色素帶。手術(shù)切口位于近端折疊的甲上皮。小心移除甲板后，在顯微鏡下可以看到痣或色素斑。色素條紋主要來自甲基質(zhì)的遠(yuǎn)端；因此，為避免損傷甲基質(zhì)近側(cè)區(qū)域，我們設(shè)計(jì)錐形尖切口來切除色素帶。切除物包括1-2 mm的橫向邊緣。如果甲單位的病變較寬，甲周軟組織將向甲板中心拉攏并縫合。所有切除標(biāo)本進(jìn)一步進(jìn)行組織學(xué)檢查。如果病理結(jié)果為惡性，我們通常會(huì)將患者轉(zhuǎn)診至腫瘤?？漆t(yī)院，進(jìn)一步行黑色素瘤的相關(guān)治療。手術(shù)切除后復(fù)發(fā)并不罕見，尤其在大面積或完全黑甲的病例中；然而在筆者實(shí)際工作中，超過2/3的手術(shù)患者未有復(fù)發(fā)。

綜上所述，雖然臨床上不易區(qū)分惡性黑色素瘤和良性縱向甲黑線，但詳細(xì)的病史、全面體格檢查以及必要的皮膚鏡檢查和活檢可以協(xié)助診斷。對于老年患者，如果是單條存在的色素帶和/或色素帶可觀察到明顯的變化，建議行徹底的切除手術(shù)。

參考文獻(xiàn)：

Yi CAO, et al. Longitudinal Melanonychia: How to Distinguish a Malignant Condition from a Benign One. Chinese Journal of Plastic and Reconstructive Surgery. Mar 2021 Vol.3 No.1.