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       電影《非誠勿擾2》上李香山 忠告 “有痦子一定早點把它點了”。讓大家一下子重視起黑素瘤了。但是那是電影，不盡科學。且看科學的共識：

       在中國抗癌協(xié)會臨床腫瘤學協(xié)作專業(yè)委員會（CSCO，Clinioal society of clinical oncology）的支持下，由CSCO黑色素瘤專家委員會組織國內多名腫瘤學界專家，以循證醫(yī)學證據(jù)為基礎，綜合分析評價了國內外相關資料，于2008年8月正式發(fā)布了第一版《中國黑色素瘤診斷治療共識》，詳細內容如下：

       惡性黑色素瘤(MM)是惡性程度較高，臨床預后較差的惡性腫瘤。在西方國家屬于發(fā)病率前5位而死亡率第1位的惡性腫瘤。在我國，由于以前MM發(fā)病率較低，未引起人們足夠重視，近年來其發(fā)病率增長迅速，而臨床醫(yī)生對其診斷和治療與其它惡性腫瘤相比較為生疏。在MM的規(guī)范化診斷治療方面，與西方國家也存在較大差距。

       為宣傳普及黑色素瘤知識并促進中國MM診斷治療的規(guī)范化，2007年5月，在解放軍南京八一醫(yī)院秦書逵教授及北京腫瘤醫(yī)院郭軍教授的倡導下，CSCO黑色素瘤專家委員會正式成立，并先后在杭州、南京等地召開了專家組會議。小組十幾位專家教授以循證醫(yī)學證據(jù)為基礎，綜合分析評價了國內外相關資料， 于2008年8月正式發(fā)布第一版《中國黑色素瘤診斷治療共識》，并希望通過循證醫(yī)學證據(jù)的不斷補充，最終制定出適合中國患者的黑色素瘤診治指南，為國內臨床醫(yī)生提供實用的臨床實踐工具。本報將對《共識》內容進行分期連續(xù)刊登，敬請關注。

1. 概述

       MM是皮膚腫瘤的一種，由位于表皮基底部的黑色素細胞惡變而成，多由痣或色素斑發(fā)展而來，一旦進入快速生長期，則預后差、死亡率高。90%的MM發(fā)生于皮膚，最常見于背部、胸腹部和腿部，可見于足底、指趾、甲下和頭皮，少數(shù)發(fā)生于外陰、消化道和眼內。MM與鱗癌和基底細胞癌不同，后兩種起源于表皮的角質細胞，預后較好。

       早期MM經(jīng)外科擴大切除后95%~100%可治愈。因此，早期發(fā)現(xiàn)與早期診斷非常重要。皮膚MM的早期臨床表現(xiàn)為痣或色素斑迅速增大、隆起、破潰不愈、邊緣不整或有切跡和鋸齒、顏色改變、局部形成水皰、瘙癢、刺痛等。進而可出現(xiàn)衛(wèi)星灶、局部淋巴結腫大、移行轉移(經(jīng)由淋巴管在原發(fā)病灶與區(qū)域引流淋巴結之間形成皮下結節(jié))和遠處轉移。常見的遠處轉移部位包括遠處皮膚、淋巴結、肺、腦、肝、骨等。

       MM預后與患者性別、年齡、腫瘤部位、厚度、淋巴結轉移個數(shù)及乳酸脫氫酶(LDH)等相關。通常，女性患者預后好于男性;發(fā)生于四肢的MM預后最好，軀干其次，頭頸部最差;分期較早者預后較好;LDH較低者預后較好，LDH<0.8正常值者生存期較長;有1個淋巴結轉移者5年生存率為75%，有3個轉移者為15%;浸潤深度<1 mm者10年生存率>90%，浸潤深度>4.5 mm者10年生存率為30%。

2. 流行病學與病因學

       MM是所有惡性腫瘤中發(fā)病率增長最快的腫瘤，年增長率約3%~5%。MM平均發(fā)病年齡為45歲，50歲以后發(fā)病率隨年齡增長而升高。

       白種人發(fā)病率高于其他膚色人種。英國近5年來MM男性發(fā)病率增加了28%，女性增加了12%。美國2007年估計MM新發(fā)病例59940人，死亡約8110人。澳大利亞昆士蘭和美國的南亞利桑那州為MM高發(fā)地區(qū)，發(fā)病率分別為40例/10萬和30例/10萬。中國和日本等亞洲國家發(fā)病率較低，但增長迅猛。北京市八城區(qū)統(tǒng)計資料顯示，2000年MM發(fā)病率為0.2例/10萬，2004年已達1例/10萬。

       MM的病因學在白種人中研究較多，主要認為其與日照相關。日光中的紫外線灼傷皮膚誘導DNA突變。紫外線中的UVA和UVB均可誘導MM的發(fā)生，但UVB在破壞黑色素細胞的某種基因并誘導MM發(fā)病中起主要作用。研究已證實，位于9號染色體短臂的p16或CDKN2A的基因突變是造成黑色素瘤高遺傳易感性的主要原因。

       亞洲和非洲地區(qū)的MM患者原發(fā)病灶多位于足跟、手掌、指趾和甲下等接觸紫外線極少的地方，其病因尚不明確。不恰當?shù)奶幚碛锌赡苷T導黑色素瘤的迅速生長，如刀割、繩勒、鹽腌、激光和冷凍等。內分泌、化學、物理因素對MM的發(fā)生是否有影響尚不清楚。

3. 病理類型

       MM常見病理類型有淺表擴散型、結節(jié)型、惡性雀斑樣和肢端雀斑樣;少見類型有促纖維增生性、起源于藍痣的、起源于巨大先天性痣的、兒童黑色素瘤、痣樣黑色素瘤和持續(xù)性黑色素瘤等;臨床變異型有無色素性黑色素瘤、黏膜黑色素瘤、甲下黑色素瘤、潰瘍形成型和疣狀表型等。

       淺表擴散型，白人中最常見類型，約占常見病理類型的70%，主要發(fā)生于普通皮膚，以水平生長期為特點，表現(xiàn)為大的腫瘤性色素細胞在鱗狀上皮之間呈鉛彈樣或派杰樣播散。腫瘤呈側向性生長，發(fā)生于垂直浸潤期之前，預后相對較好。見于年輕患者間歇性接受日光照射部位的皮膚，好發(fā)于背部和女性下肢，通常由痣或皮膚的色素斑發(fā)展而來，一般外觀不規(guī)則，顏色各異，可呈棕黑色、粉色、白色、灰色甚至脫色素，邊緣可伴瘙癢，直徑多>0.5 cm。

       結節(jié)型，約占15%。定義為處于垂直生長期的侵襲性最強的MM亞型，常表現(xiàn)為快速生長的色素性結節(jié)(偶爾為無色素性結節(jié))，呈半球形，可出血或潰瘍，有的似血性水皰，診斷時一般皮膚浸潤較深。常位于間歇性日光照射的部位，多來源于痣，也可呈跳躍式生長，原發(fā)病灶處無可疑的色素痣或損傷。可發(fā)生于任何部位及任何年齡，但>60歲的老年人和男性更多見。

       惡性雀斑樣，約占10%。定義為非典型性黑色素瘤細胞沿真皮表皮交界處呈線狀或巢狀增生，下延至毛囊壁和汗腺導管，并伴有嚴重的日光性損傷，同時有真皮內非典型性黑色素細胞浸潤。通常發(fā)生于中老年患者面部等常暴露于日光下的部位，預后相對較好。該類型并非由痣發(fā)展而來，往往在暴曬后多年發(fā)病。早期表現(xiàn)為深色不規(guī)則的皮膚斑點，可被誤認為老年斑或灼傷斑。

       肢端雀斑樣，白種人發(fā)病率低，約占5%，與紫外線關系不大。定義為位于手掌、足底或甲下等無毛發(fā)被覆部位的皮膚黑色素瘤，常發(fā)現(xiàn)較晚，是有色人種最常見的MM類型。黃色人種和黑色人種以該類型最為多見，近期報告顯示，亞洲人中該亞型占58%，黑色人種中該亞型占60%~70%。好發(fā)于手掌、足跟、指趾、甲床和黏膜(鼻咽、口腔和女性生殖道等)，因發(fā)病部位特殊且隱匿而易被忽視。

淺表擴散型、結節(jié)型、惡性雀斑樣、肢端雀斑樣。

病理報告模式(病理學報告應包括以下內容):

(1) 通用的病理學診斷要素:

       腫瘤部位、大小(最大徑)、組織學類型

(2) 形態(tài)學預后指標:

     表皮黑色素瘤報告腫瘤浸潤深度(Clark浸潤水平)、腫瘤厚度(Breslow厚度)，是否有潰瘍形成，腫瘤細胞的核分裂象，腫瘤浸潤淋巴細胞(+為少量，+++為大量)， 淋巴管血管浸潤，鏡下衛(wèi)星灶，切緣是否有腫瘤累及。

(3) 免疫表型:根據(jù)實際情況選擇標志物進行檢測，并報告檢測結果 

4 臨床病理分期    參照美國癌癥聯(lián)合委員會    (AJCC) 2002年惡性黑色素瘤(MM)分期標準    ⅠA期 pT1aN0M0    ⅠB期 pT1bN0M0     pT2aN0M0    ⅡA期 pT2bN0M0     pT3aN0M0    ⅡB期 pT3bN0M0     pT4aN0M0    ⅡC期 pT4bN0M0    Ⅲ期 任何TN1~3M0    Ⅳ期 任何T任何NM1    ⅠA期 T1aN0M0    ⅠB期 T1bN0M0     T2aN0M0    ⅡA期 T2bN0M0     T3aN0M0    ⅡB期 T3bN0M0     T4aN0M0    ⅡC期 T4bN0M0    ⅢA期 T1~4aN1aM0     T1~4aN2aM0    ⅢB期 T1~4bN1aM0     T1~4bN2aM0     T1~4aN1bM0     T1~4aN2bM0     T1~4a/bN2cM0    ⅢC期 T1~4bN1bM0     T1~4bN2bM0     任何TN3M0    Ⅳ期 任何T任何N M1    

5 治療流程和原則  

(一)明確診斷及分期(完整切除病灶)  ① 當發(fā)現(xiàn)痣或色素斑有惡變傾向時，應立即完整切除并將可疑病灶送病理檢查(切緣一般為1~3 mm);② 病理報告須包括以下信息:亞型、浸潤深度、最大厚度、潰瘍情況、部位、有無脈管侵犯、分化程度、有無淋巴細胞浸潤及免疫組化結果等;根據(jù)病理報告決定擴大切除范圍并評估預后;③ 確診MM后行全面體檢，進行局部、區(qū)域及易轉移遠隔部位的影像學檢查，確定腫瘤分期。體檢時要特別注意皮膚和淋巴結。應檢查包括肺、肝、骨、腦及遠處皮膚淋巴結等易轉移部位，原發(fā)灶在下肢者應注意檢查盆、腹腔淋巴結。(二)前哨淋巴結活檢(SLNB)       提倡行SLNB，或由淺表淋巴結B超檢測結果(需有經(jīng)驗的超聲科醫(yī)師判斷淋巴結有無轉移)來替代SLNB。SLNB一般在擴大切除術前實施，可在原發(fā)病灶周圍注射放射性物質或美藍等定位前哨淋巴結。NCCN指南建議，Ⅰ期和Ⅱ期患者可考慮行SLNB。多項臨床試驗評價了SLNB的意義，其中規(guī)模最大的為MSLT研究。該研究共納入1347例患者(可評價1327例)。原發(fā)灶切除后將患者隨機分組，一組行SLNB，若活檢陽性則行區(qū)域淋巴結清掃;另一組原發(fā)灶切除后觀察。結果顯示，SLNB較安全，并未增加相關死亡率。與觀察組相比，SLNB組的5年無病生存(DFS)率顯著升高(78.3% 對73.1%，P=0.009)，但5年總生存(OS)率無差異;SLNB組中活檢陽性者的MM特異性死亡率顯著高于陰性者(26.2%對9.7%，P<0.001);活檢陽性者中立即行淋巴結清掃者5年生存率顯著高于延時清掃者(72.3%對52.4% ，P=0.004)。 

(三)原發(fā)腫瘤的擴大切除術       根據(jù)病理報告中的腫瘤最大厚度決定擴大切除范圍。根據(jù)NCCN指南和循證醫(yī)學證據(jù)，病灶最大厚度≤1.0 mm時，擴大切除范圍應為切緣1 cm;厚度在1.01~2.00 mm時，切緣應為2 cm;厚度在>2 mm時，切緣應>2 cm。當厚度>4 mm時，許多學者認為切緣應至少3 cm，但就這一點尚未達成共識。

(四)區(qū)域淋巴結清掃     SLNB或淺表淋巴結B超證實有淋巴結轉移的患者應行區(qū)域淋巴結清掃。腹股溝、腋窩和頸部淋巴結清掃個數(shù)應分別不少于10、15、15個。若腹股溝區(qū)轉移淋巴結≥3個，應選擇性行髂骨和閉孔肌淋巴結清掃;若盆腔CT示腹股溝深淋巴結(Cloquet淋巴結)陽性也應行髂骨和閉孔肌淋巴結清掃。 

(五)根據(jù)分期決定下一步治療  1. 手術可達無瘤狀態(tài)者(包括Ⅳ期患者)，應行手術清除所有病灶，根據(jù)術后患者的危險度決定輔助治療(詳見后敘)。2. 若手術不能達到無瘤狀態(tài)，則不宜行手術，而應給予全身治療。推薦的一、二線治療方案包括臨床試驗，達卡巴嗪(DTIC)，替莫唑胺(TMZ)，大劑量白介素2(IL-2)，DTIC或TMZ為主的聯(lián)合化療或生物化療[包括順鉑+長春堿±IL-2，α干擾素(IFNα)]，紫杉醇(或聯(lián)合順鉑或卡鉑)，以及最佳支持治療。

（六） 輔助治療     

       AJCC分期為ⅠA~ⅢA期的患者屬于術后輔助治療范疇。ⅠA~ⅠB期患者為低?；颊撸?5%~100%可手術治愈，無需術后輔助治療，以病因預防為主。ⅡA~ⅢA期患者為中高?；颊?，25%左右存在復發(fā)和死亡風險，一般傾向于行術后輔助治療，已有證據(jù)證實的是大劑量干擾素(IFNα-2b)。

       小劑量和中等劑量干擾素   首項世界衛(wèi)生組織(WHO)多中心隨機研究結果顯示，小劑量和中等劑量干擾素未改善OS率(35%對37%)。此前一項法國黑色素瘤協(xié)作組(FCGM)研究發(fā)現(xiàn)，中位隨訪5年后，輔助小劑量干擾素治療可延長無復發(fā)生存(RFS)，并有延長OS的趨勢;奧地利黑色素瘤協(xié)作組(AMMCG)的前瞻性研究也顯示，輔助干擾素治療可延長DFS。 但2004、2005年針對ⅡB 和Ⅲ期患者的兩項試驗結果均為陰性:英國癌癥研究組織AIM HIGH 研究顯示，小劑量干擾素未顯著改善RFS和OS;歐洲腫瘤研究與治療組織(EORTC)18952試驗發(fā)現(xiàn)，中等劑量干擾素未能延長無遠處轉移時間和OS。大劑量干擾素(HDI) ，已有三項大規(guī)模隨機臨床試驗評估了HDI對ⅡB和Ⅲ期患者輔助治療的效果。ECOG 1684試驗中位隨訪6.9年時，HDI顯著延長RFS和OS，但隨訪至12.6年時，HDI組OS與對照組無顯著差異(P=0.18)，而RFS仍高于對照組。在ECOG 1690試驗中，相對于小劑量IFN組和對照組，HDI組RFS顯著延長，而OS無顯著改善。ECOG 1694試驗比較了HDI和試驗性GMK疫苗，隨訪2年發(fā)現(xiàn)，HDI組RFS率和 OS 率均顯著較高。對這3項試驗薈萃分析發(fā)現(xiàn)，輔助HDI可延長高?；颊叩腞FS，卻不延長OS，且HDI組發(fā)生了嚴重可逆或不可逆的不良反應，影響了患者生活質量。美國臨床腫瘤學會(ASCO)2007年會報告的一項Ⅲ期試驗顯示，大劑量IFNα-2b治療4周效果與治療1年相當，這一結果不僅改寫了MM輔助治療模式，而且使患者顯著獲益。戈加斯(Gogas)等發(fā)現(xiàn)，HDI治療后產生自身抗體或臨床有自身免疫表現(xiàn)的患者有生存(RFS和OS)獲益。維爾馬(Verma)等進行系統(tǒng)評價和薈萃分析發(fā)現(xiàn)，盡管HDI可改善高危患者的DFS，但在中高?；颊咻o助治療中的地位仍不確定。因此，對Ⅱ和Ⅲ期MM患者是否使用輔助性大劑量IFNα-2b，須根據(jù)患者情況而定，并須向患者說明可能的益處和副作用。極高?；颊叩妮o助治療模式仍在嘗試中，如CVD方案(順鉑+長春堿+達卡巴嗪)聯(lián)合IFN，多肽疫苗聯(lián)合粒細胞集落刺激因子(G-CSF)和4周大劑量IFNα-2b等。目前推薦中高?；颊咝g后至少給予1個月的大劑量IFNα-2b治療，劑量應達到1500萬IU/(m2·d)，副作用基本可控制(國外已獲得1類證據(jù))。

中國患者使用大劑量IFNα-2b推薦     300萬-600萬-900萬U劑量爬坡，常規(guī)每天劑量1800萬~2200萬U，每周5天，共4周，之后改為900萬U，每周3次，共11個月。參照北京大學臨床腫瘤醫(yī)院的經(jīng)驗，患者耐受性良好。一周內白細胞下降較多見，但停藥后可較快恢復，血小板降低少見。

7 手術治療

       手術對惡性黑色素瘤(MM)的治療意義重大，不管是早期、局部進展期還是有遠處轉移的MM患者，若手術有可能完全切除所有病灶，均應盡量手術。

(一)Ⅰ期和Ⅱ期 

       應根據(jù)病理報告中腫瘤最大厚度決定擴大切除范圍。如曾接受腫瘤活檢或邊緣切除術者應予擴大切除，并考慮前哨淋巴結活檢。

       對于特殊部位(如顏面部、足跟和足趾等)的MM，應在按要求擴大切除腫瘤的前提下，考慮美容及功能方面的需求。在擴大切除范圍充分的前提下，手術時應盡量避免植皮，切除病灶后游離附近皮膚形成皮瓣，旋轉皮膚及皮下脂肪至傷口處，縫合皮膚。

(二)Ⅲ期 

       原發(fā)病灶擴大切除同時行區(qū)域淋巴結清掃。Ⅲ期中的移行轉移表現(xiàn)為一側肢體原發(fā)病灶和區(qū)域淋巴結之間的皮膚、皮下及軟組織內腫瘤多發(fā)廣泛轉移，手術難以切除干凈，推薦采用隔離肢體灌注(ILP)或隔離肢體分離(ILI)。ILP需借助外科手段實現(xiàn)，操作和設備復雜，重復性差，近年有被ILI取代的趨勢。 ILI實質是一種低流量ILP，無氧合過程(乏氧)，通過介入動靜脈插管來建立化療通路輸注美法侖，設備要求簡單，且有效率不低于ILP，故近年來得到廣泛應用。

(三)Ⅳ期 

       大量回顧性和一些前瞻性研究均已證實，在轉移性MM患者中，對原發(fā)灶及轉移灶行完全手術切除，可獲得優(yōu)于預期的生存率。

       SWOG 9430研究分析了77例Ⅳ期MM患者，發(fā)現(xiàn)病灶完全切除者的中位生存期為21個月，5年生存率為15%;而全身治療者平均生存期僅為6~8個月，5年生存率低于5%。

       美國臨床腫瘤學會(ASCO)2008年會上報告了手術治療黑色素瘤肝轉移患者的預后分析結果，再次證實手術完全切除的肝轉移患者可獲得顯著生存益處，這是繼西南腫瘤研究組(SWOG) 9430研究后的一項較大規(guī)模的預后分析研究。該研究回顧性分析了1991年至今的900余例肝轉移患者，其中54例接受了手術，接受手術者與未接受手術者的中位總生存(OS)期分別為26個月和7個月，5年OS率分別為33%和5%(P<0.001)。

       肖恩(Shawn)等總結了可能從手術獲益的Ⅳ期患者的特征:(1)預計生存期長，如無內臟轉移;(2)轉移灶局限、有可能完整切除;(3)體能狀態(tài)(PS)評分為0~1分;(4)既往放化療和生物治療效果好。從這些特征來看，M1a和M1b患者更有可能獲益。

       美國杜克大學研究者分析了945例M1b患者的生存期發(fā)現(xiàn)，接受手術者的中位生存期顯著長于未接受手術者(20.0個月對7.2個月)。轉移灶可完整切除者、轉移前無病生存>36個月者、肺轉移灶≤2個者、無淋巴結轉移者生存期更長。對于腦轉移患者，淺表孤立性轉移灶可考慮手術切除。一般狀態(tài)良好[腫瘤放射治療協(xié)作組(RTOG)RPA分級為1級、卡氏體能狀態(tài)評分(KPS)>70分、原發(fā)灶已控制、無顱外其他部位轉移、年齡<65歲] 的患者經(jīng)手術切除孤立病灶，有可能獲得長期生存。

       隔離肢體分離(ILI)化療循環(huán)示意圖

       止血帶充氣后，化療藥物經(jīng)動脈導管快速輸入。動脈端連接血液加熱器和氣泡過濾器。靜脈端連接粗頭針管，人工從靜脈端吸取血液，注射入動脈端，如此循環(huán)20分鐘。隨后患肢經(jīng)動脈端輸入晶體液，從靜脈端吸取同體積血液廢棄。最后放松止血帶，分別拔除動靜脈導管。

 8 放療

       一般認為MM對放療不敏感，但在某些特殊情況下，例如有骨轉移、腦轉移、淋巴結清掃后殘留或復發(fā)及頭頸部(特別是鼻咽部)MM患者，放療仍是一種重要的治療手段。骨轉移、淋巴結清掃后的殘留或復發(fā)灶采用常規(guī)放療即可。

       頭頸部MM的放療最好采用立體適形放療或調強放療。Ⅰ/Ⅱ期臨床試驗發(fā)現(xiàn)，在特定分割情況下，頭頸部MM對放療敏感。多項回顧性研究和Ⅱ期臨床研究發(fā)現(xiàn)，選擇性/輔助性放療可提高頭頸部MM局部控制率。

       美國M.D.安德森癌癥中心的一項Ⅱ期臨床研究中，研究者1983-1992年間共入組174例高危復發(fā)頭頸部MM患者，放療劑量為30 Gy/5 f/2.5 w，中位隨訪35個月。結果顯示，5年局部控制率為88%，高于既往文獻報道(50%);OS率(47%)也高于既往文獻報道;受累淋巴結個數(shù)>3個的患者，5年生存率顯著低于受累個數(shù)為1~3個者(23%對39%)。

   1997年一項澳大利亞研究回顧性分析了143例頸部淋巴結轉移術后輔助放療患者的OS率和局部控制率，放療劑量為33 Gy/6 f/3 w，結果顯示，放療組與非放療組的局部復發(fā)率分別為6.5%和18.7%(P=0.055)，兩組的OS無顯著差異。

       對于黑色素瘤腦轉移患者，推薦首選立體定向放療(伽瑪?shù)?和手術。全腦放療效果不佳，劑量通常為30 Gy/10 f/2 w，患者中位生存期僅為3.6~4.8個月;立體定向放療(X刀或伽瑪?shù)?的局部控制率較高，患者生存期較長。若患者病灶數(shù)為1~3個(一般不超過5個，除少數(shù)研究報道外)，多考慮立體定向放療;若病灶數(shù)為5個以上，可考慮全腦放療聯(lián)合立體定向放療。伴有顱外轉移的患者接受立體定向放療后可進行化療和(或)免疫治療。

9 全身治療

   晚期MM患者預后較差，尚無有效的治療手段，一般以個體化的綜合治療為原則。據(jù)統(tǒng)計，M1a患者的中位生存期為15個月，M1b患者為8個月，肝、腦轉移患者為4個月，骨轉移患者為6個月。晚期患者總體中位生存期為7.5個月，2年生存率為15%，5年生存率約為5%。

(一)化療

       MM敏感的化療藥物有達卡巴嗪(DTIC)、替莫唑胺(TMZ)、鉑類、長春堿、紫杉醇、福莫司汀等，這些藥物的單藥客觀有效率(ORR)均低于20%。其中，DTIC占主導地位，但Ⅲ期隨機對照研究顯示， DTIC單藥的有效率為7.5%~12.2%，治療者的中位生存期僅為5~6個月。新的化療藥物如替莫唑胺和福莫司汀雖然在療效上并不顯著優(yōu)于DTIC，但這兩種新藥均可透過血腦屏障，對腦轉移灶有治療和預防作用，因此在歐洲和北美多個國家被推薦用于MM的一線治療。

   基于單藥化療的有效率有限，有人提出聯(lián)合化療方案，如以往多見的CVD方案和Dartmouth(順鉑+卡莫斯汀+DTIC+他莫昔芬)方案，及近年提出的PC方案等。雖然有多項Ⅱ期臨床研究顯示，聯(lián)合方案可改善治療有效率甚至改善患者生存，但多中心隨機對照Ⅲ期臨床試驗卻顯示，與DTIC單藥相比，這些方案“增毒不增效”，更無生存優(yōu)勢。

(二)生物化療  生物化療指化療聯(lián)合白介素 2(IL-2)和(或)干擾素(IFN)治療。文獻報道中，生物化療治療惡性黑色素瘤(MM)的有效率為20%~40%，高于常規(guī)化療，但并未產生生存益處。綜合分析1997-2001年間的5項Ⅲ期臨床試驗發(fā)現(xiàn)，生物化療的治療有效率為20%~48%，高于單純化療，但疾病進展時間和總生存期(OS)均無獲益。2007年美國臨床腫瘤學會(ASCO)年會上，艾夫斯(Ives)報告了針對18項臨床研究(2500例患者)的薈萃分析結果，其中11項研究為化療+IFN的對照研究，8項為化療+IL-2+IFN的對照研究。結果顯示，生物化療組的完全緩解(CR)率、部分緩解(PR)率和客觀有效率(ORR)均顯著高于單純化療組，但OS與化療組無顯著差異，該結論與既往報道一致。針對新的生物化療方案[例如替莫唑胺(TMZ)+IFN] 的多中心隨機對照Ⅲ期臨床研究，共納入271例晚期MM患者，聯(lián)合組給予TMZ 200 mg/m2，d1~5，Q28 d，IFN-α 5 MU/m2，d1、3、5，Qw;單藥組給予TMZ 200 mg/(m2·d)，d1~5，Q28 d。結果顯示，聯(lián)合組的治療有效率顯著高于單藥組(24.1% 對13.4%，P=0.036)，中位OS無顯著差異(9.7個月對8.4個月，P=0.16)。

(三)免疫治療  

1. 不推薦IFN-α單藥治療Ⅳ期MM     IFN-α單藥治療MM，雖然已經(jīng)評價過其治療價值，但評價時主要依據(jù)一些較早的臨床試驗，與較近的研究相比，評價方法及結果確認均缺乏嚴謹性。關于IFN-α聯(lián)合一種或多種化療藥物的早期研究表明，聯(lián)合用藥效果優(yōu)于IFN-α單藥治療，但隨后的隨機試驗卻未能證實這種優(yōu)勢。因此，除了可能將其應用于含IL-2的生物化療，IFN-α通常不推薦作為進展期MM的單藥或與化療聯(lián)合治療。隨著對MM的生物學、免疫學及腫瘤微環(huán)境了解的不斷加深，IFN-α治療的劑量及時機可能出現(xiàn)新的調整，從而使其應用更加合理。含IFN-α聯(lián)合治療方案中最有價值的，可能是與其他免疫治療(如多肽疫苗等)聯(lián)合按合理次序用于輔助治療。

2. 大劑量IL-2仍是Ⅳ期MM較佳治療選擇之一     多數(shù)公開發(fā)表的有關大劑量IL-2的臨床試驗(IL-2劑量為60萬~72萬 IU/kg，靜脈給藥，每8小時1次，共14次，休息9天后重復)均報告，大劑量IL-2在治療期間具有較大的毒副作用，需住院治療。治療ORR可達20%，有效患者中約半數(shù)可持續(xù)完全緩解最長達5年。雖然大劑量IL-2治療得到的持續(xù)CR率高于其他單藥或聯(lián)合方案，但目前最重要的是如何在大劑量IL-2治療開始前，預測出哪些患者可能從治療中獲益。由于臨床試驗未能證實小劑量IL-2治療可使MM患者獲益，因此，小劑量IL-2不適宜被推薦用于Ⅳ期MM的治療。

3. 樹突狀細胞( DC)疫苗可嘗試使用     DC疫苗可將黑色素瘤抗原呈遞給初始型T細胞，從而激活患者的特異性抗腫瘤免疫反應。一項Ⅰ/Ⅱa期臨床試驗回顧了1999-2005年入組的70例接受連續(xù)DC疫苗治療的晚期MM患者的生存資料。結果顯示，DC疫苗安全性良好，隨訪至2006年12月，所有患者中位OS為46個月， 15例生存者中，5例CR，2例PR，8例帶瘤生存。迪爾曼(Dillman)等報告的研究中，55例晚期MM患者平均接受7.4次DC疫苗治療，其中53例患者可評價，中位隨訪30個月時，中位無進展生存期(PFS)為7.1個月，其中24例患者疾病仍未進展，OS未達，20例患者生存2.5~5.0年不等。邦舍羅(Banchereau)等于1999-2000年用腫瘤多肽負載的DC疫苗治療了18例Ⅳ期MM患者，長期生存分析發(fā)現(xiàn)，DC疫苗治療顯著延長了患者的中位OS。2005年2月，美國FDA批準DC疫苗DC-MelVac疫苗用于Ⅳ期MM的治療。

(四)靶向治療   對細胞信號傳導認識的進一步深入，為我們提供了從分子水平對這些信號傳導通路進行干預的可能。黑色素瘤細胞存在B-raf，N-ras和C-Kit等基因變異，針對這些基因表達產物的單抗、反義核苷酸和多靶點激酶抑制劑等已開始應用于臨床。早期研究結果顯示，對于晚期MM，分子靶向藥物單藥治療效果不理想，聯(lián)合化療可提高療效。索拉非尼、舒尼替尼、貝伐單抗、伊馬替尼、抗CTLA-4單抗、抗Bcl-2單抗等藥物已進入臨床實踐階段;在PFS等生存數(shù)據(jù)方面已取得陽性結果的有索拉非尼聯(lián)合達卡巴嗪(DTIC)的Ⅱ期臨床研究，在有效率方面取得陽性結果的有抗Bcl-2單抗聯(lián)合DTIC的Ⅲ期臨床研究。 國外報道中，C-kit基因變異發(fā)生率在肢端雀斑樣和黏膜黑色素瘤中為30%~40%，目前已有多項伊馬替尼治療C-kit基因突變MM患者獲得顯著療效的報道。國內多中心隨機雙盲對照臨床試驗發(fā)現(xiàn)，DTIC聯(lián)合重組人血管內皮抑制素或聯(lián)合索拉非尼一線治療晚期MM，均可使部分患者獲益，但仍需等待最終結果才能寫入本共識推薦。晚期MM的治療，已到了化療地位需要變革的時代，但DTIC治療仍然是金標準，靶向治療是未來研究的主要方向。目前，晚期MM的治療應以多學科綜合治療為主，個體化治療是未來的發(fā)展趨勢。    

10 隨訪  0期和原位癌患者 推薦(至少)每年行皮膚檢查，根據(jù)患者危險因素(如皮膚類型、家族史、有無痣發(fā)育不良、非黑色素瘤皮膚腫瘤病史等)決定檢查頻率。ⅠA期患者 應根據(jù)臨床情況每3~12個月詢問病史并查體(重點檢查區(qū)域淋巴結和皮膚)，根據(jù)患者危險因素(至少)每年行皮膚檢查，教育患者何時并如何檢查皮膚和淋巴結(每月)。ⅠB~Ⅲ期患者 前3年每3~6個月、后2年每4~12個月、以后至少每年1次詢問病史并查體(重點檢查區(qū)域淋巴結和皮膚)。根據(jù)患者危險因素(至少)每年行皮膚檢查，教育患者何時并如何檢查皮膚和淋巴結(每月)。ⅡA~Ⅲ期患者推薦每4~6個月復查1次胸腹部CT、淺表淋巴結B超、乳酸脫氫酶(LDH)、肝功和血常規(guī)，每12個月復查1次腦部CT(或MRI)及骨掃描。Ⅳ期無病生存患者 無論何種類型，隨訪原則皆與Ⅲ期相似。