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身兼多職的大環(huán)內(nèi)酯類藥物
2022年10月15日
【健康號】
王智剛
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近期經(jīng)常有嗜肺軍團菌感染、支原體感染患者來就診，有時是單菌種感染，有時是合并感染，為此氟喹諾酮類藥物、大環(huán)內(nèi)酯類藥物、四環(huán)素類藥物常常作為治療嗜肺軍團菌感染、支原體感染的主要藥物，碰到兒童嗜肺軍團菌感染，首選使用大環(huán)內(nèi)酯類藥物。這類藥物，除了本職工作是“抗菌”外，它們還”身兼多職”。
大環(huán)內(nèi)酯類藥物是醫(yī)學術(shù)語，患者朋友們可能不知道，提起阿奇霉素、羅紅霉素，幾乎人人皆知。阿奇霉素、羅紅霉素、紅霉素、琥乙紅霉素、克拉霉素都是大環(huán)內(nèi)酯類藥物。大環(huán)內(nèi)酯類藥具體有哪些作用呢？
一、抗菌
這是它的本職，大環(huán)內(nèi)酯類藥物對流感嗜血桿菌、嗜肺軍團菌、肺炎鏈球菌、百日咳、支原體、衣原體等均有良好的抗菌作用，尤其對肺炎支原體、衣原體及鳥型分枝桿菌病的作用確切，可用于社區(qū)獲得性肺炎、百日咳、鼻竇炎、中耳炎等感染性疾病。
常見的藥物如14元環(huán)大環(huán)內(nèi)酯類克拉霉素、羅紅霉素、15元環(huán)大環(huán)內(nèi)酯類阿奇霉素等，其用法用量，不在此敘述。
二、抗病毒
如阿奇霉素具有抗病毒的作用，抑制炎癥因子的釋放，從而達到減輕氣道炎癥的作用。
以嬰兒毛細支氣管炎為例，該病好發(fā)于2-6月齡嬰兒，為喘息性下呼吸道疾病，病原體以呼吸道合胞病毒、鼻病毒等病毒為主，在疾病感染早期，運用阿奇霉素有降低患兒病情發(fā)展為重癥的風險。
三、抗炎與免疫調(diào)節(jié)
大環(huán)內(nèi)酯類藥物通過抑制核轉(zhuǎn)錄因子的活性，影響了前炎細胞因子、趨化因子的產(chǎn)生，并且可阻礙中性粒細胞的黏附聚集、調(diào)節(jié)其凋亡，干擾肥大細胞脫顆粒等生理過程，起到抗炎作用及免疫調(diào)節(jié)作用。
在兒科哮喘病例的運用中，小劑量的阿奇霉素可抑制Th2細胞濃度，改善氣道重塑，并且，因為中性粒細胞及花生四烯酸的釋放不受激素調(diào)控，所以，對難治性哮喘（僅僅是指非嗜酸性粒細胞型哮喘患兒）。
在規(guī)范的抗哮喘治療情況下，加用小劑量阿奇霉素，可較大的提高難治性哮喘患兒的生活質(zhì)量。
另外，哮喘急性發(fā)作和難治性哮喘病例中，肺炎支原體檢出率高于正常兒童，如該類患兒合并肺炎支原體感染，早期聯(lián)合使用阿奇霉素對患兒病情的恢復(fù)有益。
四、減少氣道黏液分泌
氣道感染后，會產(chǎn)生大量的黏液，不但導(dǎo)致小氣道堵塞加重，還會影響藥物清除病原體的療效。
大環(huán)內(nèi)酯類可以通過抑制黏蛋白5AC的過度表達，調(diào)節(jié)細胞內(nèi)信號傳導(dǎo)，起到抑制黏液產(chǎn)生的作用。
囊性纖維化病例中，患兒氣道存在大量黏液，難以清除，導(dǎo)致反復(fù)呼吸道感染和不可逆肺損傷。使用大環(huán)內(nèi)酯類抗生素（如阿奇霉素，每周22-30mg/kg，療程6-12月），可以抑制促炎因子、減少黏液的分泌，改善患兒的肺功能。
五、抑制生物被膜的合成
生物被膜使的細菌具備了耐藥性及免疫逃避性，影響抗菌藥物的療效，使病程遷延反復(fù)。大環(huán)內(nèi)酯類藥物（特別是克拉霉素）可以抑制細菌生物被膜的合成并清除已經(jīng)形成的生物被膜。
學者們認為，生物膜可能是復(fù)發(fā)性和難治性慢性鼻-鼻竇炎（CRS）的炎癥發(fā)生和持續(xù)存在的一個重要因素，清除生物被膜，可以提高CRS癥狀改善率和避免鼻內(nèi)鏡手術(shù)。
國外的報道，大環(huán)內(nèi)酯類對慢性鼻-鼻竇炎患者癥狀的改善率為60%～80%，對不伴有鼻息肉CRS的療效顯著優(yōu)于伴有鼻息肉CRS。對不伴有鼻息肉、無嗜酸性粒細胞增多、IgE正常、變應(yīng)原檢測陰性，且常規(guī)藥物治療效果不佳的CRS，推薦小劑量（常規(guī)劑量的一半）大環(huán)內(nèi)酯類藥物（推薦克拉霉素）長期口服，療程不短于12周。然而，對兒童CRS的研究仍較少。
六、治療胃輕癱
兒童胃輕癱常表現(xiàn)為惡心、嘔吐、腹脹腹痛等，多為特發(fā)性。大環(huán)內(nèi)酯類（如阿奇霉素）居然還是胃動素受體激動劑，可用于胃輕癱的治療，但其療效及安全性有待研究。
大環(huán)內(nèi)酯類抗感染居然如此神通廣大！在使用過程，我們也應(yīng)該警惕其不良反應(yīng)：
1.過敏
接受阿奇霉素治療患者已報告有嚴重過敏反應(yīng)，包括血管性水腫、全身過敏反應(yīng)和皮膚反應(yīng)，包括急性泛發(fā)疹性膿皰?。ˋGEP）、Stevens-Johnson綜合征和中毒性表皮壞死松解癥。
已報告有死亡病例。還有報告伴有嗜酸性粒細胞增多及全身癥狀的藥物反應(yīng)病例。
雖然最初可以對癥治療控制過敏反應(yīng)的進展，但是在停止對癥治療后，一些患者雖已停藥，但過敏癥狀迅速復(fù)發(fā)，對于這些患者需要延長對癥治療和觀察的時間。目前尚不清楚這種情況是否與阿奇霉素的長組織半衰期，以及機體長時間暴露于抗原有關(guān)。
若發(fā)生阿奇霉素過敏反應(yīng)，應(yīng)立即停止用藥并進行適當?shù)膶ΠY治療。此外，醫(yī)生應(yīng)意識到在停止對癥治療后，過敏癥狀有可能再次出現(xiàn)。
2.肝毒性
接受阿奇霉素治療患者已報告有肝功能異常、肝炎、膽汁淤積性黃疸、肝壞死以及肝衰竭等不良反應(yīng)均道，其中某些病例已導(dǎo)致死亡。
如果出現(xiàn)肝炎癥狀和體征，立即停止使用阿奇霉素。
3.嬰幼兒中的應(yīng)用
在新生兒中使用阿奇霉素（治療時間長達42天）后，報告有嬰兒肥厚性幽門狹窄（IHPS）。如果新生兒出現(xiàn)哺乳嘔吐或應(yīng)激反應(yīng)，需要提醒父母和看護者聯(lián)系醫(yī)生。14日齡內(nèi)的新生兒使用大環(huán)內(nèi)酯類抗感染，其患肥厚性幽門狹窄風險提高8倍。
小兒哮喘風險。1歲內(nèi)患兒使用抗生素（尤其是大環(huán)內(nèi)酯類），與后期患兒哮喘患病成正相關(guān)。
4.QT間期延長
大環(huán)內(nèi)酯類藥物（包括阿奇霉素）可導(dǎo)致心臟復(fù)極化和QT間期延長，有發(fā)生心律失常和尖端扭轉(zhuǎn)型室性心動過速的風險。
在對使用阿奇霉素治療的患者上市后監(jiān)測期中，有尖端扭轉(zhuǎn)型室性心動過速的自發(fā)報告病例。
醫(yī)療保健人員在權(quán)衡阿奇霉素高危人群的風險和收益時，應(yīng)考慮致命的QT間期延長。包括：已知有QT間期延長、尖端扭轉(zhuǎn)型室性心動過速病史的患者；患有先天性QT間期延長綜合征、緩慢性心律失常或失代償性心力衰竭的患者；正在服用已知可延長QT間期藥物的患者；持續(xù)性心律失常，并伴有未糾正的低鉀血癥或低鎂血癥、有臨床意義的心動過緩的患者；正在接受IA類（奎尼丁、普魯卡因胺）或III類（多非利特、胺碘酮、索他洛爾）抗心律失常藥物的患者。其中，老年患者可能對藥物相關(guān)的QT間期影響更為敏感。
因此，使用阿奇霉素前一定詳實詢問患者有無心律失常、以及QT間期延長史，一旦漏診，后果可能是致命的。之前有報道，一位有先天性心臟病的患者，因誤用阿奇霉素導(dǎo)致QT間期延長，而喪失生命。
5.艱難梭菌相關(guān)性腹瀉
據(jù)報道，幾乎所有抗菌藥物（包括阿奇霉素）的使用都會導(dǎo)致艱難梭菌相關(guān)性腹瀉（CDAD），其嚴重程度可為輕度腹瀉至致死性結(jié)腸炎。
原因是抗菌藥物治療會改變結(jié)腸的正常菌群，導(dǎo)致艱難梭菌的過度生長。而艱難梭菌可產(chǎn)生毒素A和毒素B，與CDAD的發(fā)病有關(guān)。
高產(chǎn)毒的艱難梭菌菌株會導(dǎo)致患者中的發(fā)病率和死亡率升高，因為正在使用的抗菌藥物可能對這類感染無效，患者可能需要通過結(jié)腸切除術(shù)進行治療。
所有使用抗生素后出現(xiàn)腹瀉的患者，均須考慮出現(xiàn)CDAD的可能性。醫(yī)務(wù)人員應(yīng)仔細詢問患者病史，有報道為使用抗菌藥物治療兩個月后發(fā)生CDAD。
如果懷疑或確認CDAD，可能需要停用正在使用的非針對艱難梭菌的抗生素。應(yīng)根據(jù)臨床需要進行適當?shù)囊后w、電解質(zhì)和蛋白質(zhì)補充并給予針對艱難梭菌的抗生素治療，必要時進行手術(shù)評估。
6.重癥肌無力加重
在接受阿奇霉素治療的患者中，有報道重癥肌無力癥狀加重或新發(fā)肌無力綜合征。
7.在性傳播性疾病中的應(yīng)用
不可依靠推薦劑量阿奇霉素治療梅毒，因為用于治療非淋菌性尿道炎的抗菌藥物可能掩蓋或延遲梅毒的潛伏期癥狀。
所有性傳播性尿道炎或?qū)m頸炎患者在診斷時都應(yīng)進行梅毒血清學檢測和淋病檢測。如果確診感染，應(yīng)開始對這些疾病進行適當?shù)目咕委熀碗S訪檢測。
8.耐藥菌的產(chǎn)生
在沒有確診，或并非高度懷疑細菌感染的情況下，使用阿奇霉素可能對患者無益，還會增加耐藥菌產(chǎn)生的風險。
9.哺乳期婦女的應(yīng)用
大環(huán)內(nèi)酯類藥物呈弱堿性，不僅可以通過胎盤屏障，而且易于分泌至乳汁中。用藥期間（一般感染用藥時間為3天）及停藥后7天內(nèi)暫停哺乳。
大環(huán)內(nèi)酯類藥物是醫(yī)學術(shù)語，患者朋友們可能不知道，提起阿奇霉素、羅紅霉素，幾乎人人皆知。阿奇霉素、羅紅霉素、紅霉素、琥乙紅霉素、克拉霉素都是大環(huán)內(nèi)酯類藥物。大環(huán)內(nèi)酯類藥具體有哪些作用呢？
一、抗菌
這是它的本職，大環(huán)內(nèi)酯類藥物對流感嗜血桿菌、嗜肺軍團菌、肺炎鏈球菌、百日咳、支原體、衣原體等均有良好的抗菌作用，尤其對肺炎支原體、衣原體及鳥型分枝桿菌病的作用確切，可用于社區(qū)獲得性肺炎、百日咳、鼻竇炎、中耳炎等感染性疾病。
常見的藥物如14元環(huán)大環(huán)內(nèi)酯類克拉霉素、羅紅霉素、15元環(huán)大環(huán)內(nèi)酯類阿奇霉素等，其用法用量，不在此敘述。
二、抗病毒
如阿奇霉素具有抗病毒的作用，抑制炎癥因子的釋放，從而達到減輕氣道炎癥的作用。
以嬰兒毛細支氣管炎為例，該病好發(fā)于2-6月齡嬰兒，為喘息性下呼吸道疾病，病原體以呼吸道合胞病毒、鼻病毒等病毒為主，在疾病感染早期，運用阿奇霉素有降低患兒病情發(fā)展為重癥的風險。
三、抗炎與免疫調(diào)節(jié)
大環(huán)內(nèi)酯類藥物通過抑制核轉(zhuǎn)錄因子的活性，影響了前炎細胞因子、趨化因子的產(chǎn)生，并且可阻礙中性粒細胞的黏附聚集、調(diào)節(jié)其凋亡，干擾肥大細胞脫顆粒等生理過程，起到抗炎作用及免疫調(diào)節(jié)作用。
在兒科哮喘病例的運用中，小劑量的阿奇霉素可抑制Th2細胞濃度，改善氣道重塑，并且，因為中性粒細胞及花生四烯酸的釋放不受激素調(diào)控，所以，對難治性哮喘（僅僅是指非嗜酸性粒細胞型哮喘患兒）。
在規(guī)范的抗哮喘治療情況下，加用小劑量阿奇霉素，可較大的提高難治性哮喘患兒的生活質(zhì)量。
另外，哮喘急性發(fā)作和難治性哮喘病例中，肺炎支原體檢出率高于正常兒童，如該類患兒合并肺炎支原體感染，早期聯(lián)合使用阿奇霉素對患兒病情的恢復(fù)有益。
四、減少氣道黏液分泌
氣道感染后，會產(chǎn)生大量的黏液，不但導(dǎo)致小氣道堵塞加重，還會影響藥物清除病原體的療效。
大環(huán)內(nèi)酯類可以通過抑制黏蛋白5AC的過度表達，調(diào)節(jié)細胞內(nèi)信號傳導(dǎo)，起到抑制黏液產(chǎn)生的作用。
囊性纖維化病例中，患兒氣道存在大量黏液，難以清除，導(dǎo)致反復(fù)呼吸道感染和不可逆肺損傷。使用大環(huán)內(nèi)酯類抗生素（如阿奇霉素，每周22-30mg/kg，療程6-12月），可以抑制促炎因子、減少黏液的分泌，改善患兒的肺功能。
五、抑制生物被膜的合成
生物被膜使的細菌具備了耐藥性及免疫逃避性，影響抗菌藥物的療效，使病程遷延反復(fù)。大環(huán)內(nèi)酯類藥物（特別是克拉霉素）可以抑制細菌生物被膜的合成并清除已經(jīng)形成的生物被膜。
學者們認為，生物膜可能是復(fù)發(fā)性和難治性慢性鼻-鼻竇炎（CRS）的炎癥發(fā)生和持續(xù)存在的一個重要因素，清除生物被膜，可以提高CRS癥狀改善率和避免鼻內(nèi)鏡手術(shù)。
國外的報道，大環(huán)內(nèi)酯類對慢性鼻-鼻竇炎患者癥狀的改善率為60%～80%，對不伴有鼻息肉CRS的療效顯著優(yōu)于伴有鼻息肉CRS。對不伴有鼻息肉、無嗜酸性粒細胞增多、IgE正常、變應(yīng)原檢測陰性，且常規(guī)藥物治療效果不佳的CRS，推薦小劑量（常規(guī)劑量的一半）大環(huán)內(nèi)酯類藥物（推薦克拉霉素）長期口服，療程不短于12周。然而，對兒童CRS的研究仍較少。
六、治療胃輕癱
兒童胃輕癱常表現(xiàn)為惡心、嘔吐、腹脹腹痛等，多為特發(fā)性。大環(huán)內(nèi)酯類（如阿奇霉素）居然還是胃動素受體激動劑，可用于胃輕癱的治療，但其療效及安全性有待研究。
大環(huán)內(nèi)酯類抗感染居然如此神通廣大！在使用過程，我們也應(yīng)該警惕其不良反應(yīng)：
1.過敏
接受阿奇霉素治療患者已報告有嚴重過敏反應(yīng)，包括血管性水腫、全身過敏反應(yīng)和皮膚反應(yīng)，包括急性泛發(fā)疹性膿皰?。ˋGEP）、Stevens-Johnson綜合征和中毒性表皮壞死松解癥。
已報告有死亡病例。還有報告伴有嗜酸性粒細胞增多及全身癥狀的藥物反應(yīng)病例。
雖然最初可以對癥治療控制過敏反應(yīng)的進展，但是在停止對癥治療后，一些患者雖已停藥，但過敏癥狀迅速復(fù)發(fā)，對于這些患者需要延長對癥治療和觀察的時間。目前尚不清楚這種情況是否與阿奇霉素的長組織半衰期，以及機體長時間暴露于抗原有關(guān)。
若發(fā)生阿奇霉素過敏反應(yīng)，應(yīng)立即停止用藥并進行適當?shù)膶ΠY治療。此外，醫(yī)生應(yīng)意識到在停止對癥治療后，過敏癥狀有可能再次出現(xiàn)。
2.肝毒性
接受阿奇霉素治療患者已報告有肝功能異常、肝炎、膽汁淤積性黃疸、肝壞死以及肝衰竭等不良反應(yīng)均道，其中某些病例已導(dǎo)致死亡。
如果出現(xiàn)肝炎癥狀和體征，立即停止使用阿奇霉素。
3.嬰幼兒中的應(yīng)用
在新生兒中使用阿奇霉素（治療時間長達42天）后，報告有嬰兒肥厚性幽門狹窄（IHPS）。如果新生兒出現(xiàn)哺乳嘔吐或應(yīng)激反應(yīng)，需要提醒父母和看護者聯(lián)系醫(yī)生。14日齡內(nèi)的新生兒使用大環(huán)內(nèi)酯類抗感染，其患肥厚性幽門狹窄風險提高8倍。
小兒哮喘風險。1歲內(nèi)患兒使用抗生素（尤其是大環(huán)內(nèi)酯類），與后期患兒哮喘患病成正相關(guān)。
4.QT間期延長
大環(huán)內(nèi)酯類藥物（包括阿奇霉素）可導(dǎo)致心臟復(fù)極化和QT間期延長，有發(fā)生心律失常和尖端扭轉(zhuǎn)型室性心動過速的風險。
在對使用阿奇霉素治療的患者上市后監(jiān)測期中，有尖端扭轉(zhuǎn)型室性心動過速的自發(fā)報告病例。
醫(yī)療保健人員在權(quán)衡阿奇霉素高危人群的風險和收益時，應(yīng)考慮致命的QT間期延長。包括：已知有QT間期延長、尖端扭轉(zhuǎn)型室性心動過速病史的患者；患有先天性QT間期延長綜合征、緩慢性心律失常或失代償性心力衰竭的患者；正在服用已知可延長QT間期藥物的患者；持續(xù)性心律失常，并伴有未糾正的低鉀血癥或低鎂血癥、有臨床意義的心動過緩的患者；正在接受IA類（奎尼丁、普魯卡因胺）或III類（多非利特、胺碘酮、索他洛爾）抗心律失常藥物的患者。其中，老年患者可能對藥物相關(guān)的QT間期影響更為敏感。
因此，使用阿奇霉素前一定詳實詢問患者有無心律失常、以及QT間期延長史，一旦漏診，后果可能是致命的。之前有報道，一位有先天性心臟病的患者，因誤用阿奇霉素導(dǎo)致QT間期延長，而喪失生命。
5.艱難梭菌相關(guān)性腹瀉
據(jù)報道，幾乎所有抗菌藥物（包括阿奇霉素）的使用都會導(dǎo)致艱難梭菌相關(guān)性腹瀉（CDAD），其嚴重程度可為輕度腹瀉至致死性結(jié)腸炎。
原因是抗菌藥物治療會改變結(jié)腸的正常菌群，導(dǎo)致艱難梭菌的過度生長。而艱難梭菌可產(chǎn)生毒素A和毒素B，與CDAD的發(fā)病有關(guān)。
高產(chǎn)毒的艱難梭菌菌株會導(dǎo)致患者中的發(fā)病率和死亡率升高，因為正在使用的抗菌藥物可能對這類感染無效，患者可能需要通過結(jié)腸切除術(shù)進行治療。
所有使用抗生素后出現(xiàn)腹瀉的患者，均須考慮出現(xiàn)CDAD的可能性。醫(yī)務(wù)人員應(yīng)仔細詢問患者病史，有報道為使用抗菌藥物治療兩個月后發(fā)生CDAD。
如果懷疑或確認CDAD，可能需要停用正在使用的非針對艱難梭菌的抗生素。應(yīng)根據(jù)臨床需要進行適當?shù)囊后w、電解質(zhì)和蛋白質(zhì)補充并給予針對艱難梭菌的抗生素治療，必要時進行手術(shù)評估。
6.重癥肌無力加重
在接受阿奇霉素治療的患者中，有報道重癥肌無力癥狀加重或新發(fā)肌無力綜合征。
7.在性傳播性疾病中的應(yīng)用
不可依靠推薦劑量阿奇霉素治療梅毒，因為用于治療非淋菌性尿道炎的抗菌藥物可能掩蓋或延遲梅毒的潛伏期癥狀。
所有性傳播性尿道炎或?qū)m頸炎患者在診斷時都應(yīng)進行梅毒血清學檢測和淋病檢測。如果確診感染，應(yīng)開始對這些疾病進行適當?shù)目咕委熀碗S訪檢測。
8.耐藥菌的產(chǎn)生
在沒有確診，或并非高度懷疑細菌感染的情況下，使用阿奇霉素可能對患者無益，還會增加耐藥菌產(chǎn)生的風險。
9.哺乳期婦女的應(yīng)用
大環(huán)內(nèi)酯類藥物呈弱堿性，不僅可以通過胎盤屏障，而且易于分泌至乳汁中。用藥期間（一般感染用藥時間為3天）及停藥后7天內(nèi)暫停哺乳。
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