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         一、間變性淋巴瘤激酶基因及融合突變

        ALK 基因于1994年首次克隆，當(dāng)時(shí)在間變性大細(xì)胞淋巴瘤（ anaplastic large cell lymphoma , ALCL ）中被鑒定。天然 ALK 蛋白被認(rèn)為對(duì)神經(jīng)系統(tǒng)的發(fā)育和功能至關(guān)重要， ALK 被激活時(shí)會(huì)導(dǎo)致二聚化和自磷酸化，繼而影響細(xì)胞增殖、存活和分化。肺癌 ALK 融合突變可以導(dǎo)致下游信號(hào)級(jí)聯(lián)的異常激活，棘皮微管相關(guān)蛋白樣4(EML4)- ALK 是 NSCLC 中最常見的 ALK 融合，在大約85％的病例中發(fā)現(xiàn)。在EML4- ALK 的情況下， MAPK 通路是一個(gè)關(guān)鍵的下游效應(yīng)器，其激活由EML4的 HELP 結(jié)構(gòu)域介導(dǎo)。與天然 ALK 不同，大多數(shù) ALK融合缺乏跨膜區(qū)，而且存在結(jié)合伴侶、相互易位和斷點(diǎn)變異的不同， ALK + NSCLC 的基因組存在的異質(zhì)性給治療帶來不確定性，和其他驅(qū)動(dòng)基因突變相比， ALK 融合肺癌患者更年輕、從不或少量吸煙以及易發(fā)生腦轉(zhuǎn)移，這些現(xiàn)象仍需要開展進(jìn)一步的基礎(chǔ)和臨床研究進(jìn)行探索。

       二、臨床靶向間變性淋巴瘤激酶﹣酪氨酸激酶抑制劑

       目前， ALK ?NSCLC 領(lǐng)域經(jīng)歷了三代 TKI 的發(fā)展，高選擇性、高效力和腦穿透性更強(qiáng)的 ALK - TKI 不斷研發(fā)并進(jìn)入臨床。克唑替尼是第一代 ALK 抑制劑，是一種多靶向 TKI ,2011年，克唑替尼獲得了美國(guó)食品藥品監(jiān)督管理局的加速批準(zhǔn)， I ~ II 期研究顯示，克唑替尼在晚期ALK ? NSCLC 中具有臨床活性；隨后進(jìn)行的兩項(xiàng)大型3期試驗(yàn)證明，克唑替尼在該患者群體中優(yōu)于化療。其不足之處是接受克唑替尼治療的患者的無進(jìn)展生存期（ median progression - free survival , mPFS ）僅8~11個(gè)月，藥物對(duì)血腦屏障的滲透性差。后續(xù)開發(fā)的第二代 ALK - TKI 在克唑替尼治療耐藥或中樞神經(jīng)系統(tǒng)轉(zhuǎn)移患者中顯示出臨床活性，并克服了一些常見的克唑替尼難治性 ALK 耐藥性突變。第二代 ALK - TKIs 在沒有克唑替尼耐藥性 ALK 突變的情況下也有效，因此，第二代 ALK - TKI 實(shí)際上已取代克里唑替尼作為晚期 ALK ＋肺癌的初始治療。在一線治療中，阿來替尼、布格替尼和恩沙替尼均和克唑替尼進(jìn)行過頭對(duì)頭比較研究，顯示出了第二代 TKI 的優(yōu)越性。 ALEX 研究將阿來替尼確定為一線治療，與克唑替尼相比，阿來替尼可顯著延長(zhǎng) mPFS (34.8個(gè)月 vs .10.4個(gè)月， HR 0.43), ALTA -1L研究顯示，布格替尼延長(zhǎng) mPFS (24.0個(gè)月 vs .11.1個(gè)月， HR 0.48)，全球開放多中心隨機(jī)對(duì)照 II 期臨床研究eXalt3數(shù)據(jù)顯示，恩沙替尼延長(zhǎng) mPFS (25.8個(gè)月 vs .12.7個(gè)月， HR 0.51), ASCEND -4研究顯示，色瑞替尼延長(zhǎng) mPFS (16.6個(gè)月 vs .8.1個(gè)月， HR 0.55)。作為第三代 ALK - TKI ，洛拉替尼設(shè)計(jì)更為高效、選擇性和中樞神經(jīng)系統(tǒng)穿透性更強(qiáng)。臨床前研究表明，洛拉替尼對(duì)野生型 ALK 和對(duì)第一代和第二代 TKI 難治的大多數(shù)已知 ALK 突變具有強(qiáng)大的活性，包括主要的ALKG1202R突變。經(jīng)過 I ~ II 期研究，洛拉替尼便在晚期 ALK?二線或三線非小細(xì)胞肺癌中獲得了 FDA 的加速批準(zhǔn)。與克唑替尼相比， PFS 顯著延長(zhǎng)，中樞神經(jīng)系統(tǒng)進(jìn)展的風(fēng)險(xiǎn)顯著降低。

       盡管 ALK - TKI 的迭代取得了成功，但仍有一半接受阿來替尼治療 ALK + NSCLC 的患者將在大約2年內(nèi)經(jīng)歷疾病進(jìn)展，這也是肺癌靶向治療過程中無法逾越的鴻溝，破局的首要任務(wù)是闡明其耐藥機(jī)制，才能有效研發(fā)敏感藥物和治療方法。

       三、間變性淋巴瘤激酶耐藥機(jī)制及解決方案

      1．耐藥機(jī)制探索 對(duì) ALK 靶向治療的耐藥性可大致分為 ALK 依賴性和 ALK 非依賴性。 ALK 依賴性主要是由 ALK 基因中出現(xiàn)單一或復(fù)合突變使腫瘤細(xì)胞持續(xù)依賴 ALK 活性，即 ALK 基因本身發(fā)生繼發(fā)突變或擴(kuò)增，降低了 ALK 靶向藥物的結(jié)合能力或活性，例如G1202R、L1196M、G1269A等突變是常見的 ALK 靶內(nèi)耐藥突變。最早發(fā)現(xiàn)的 ALK 耐藥突變是 ALK 守門突變（如L1196M）可導(dǎo)致第一代 ALK - TKI 克唑替尼耐藥。另一類突變被稱為 ALK 溶劑前沿突變，包括G1202R、G1202del、D1203N、S1206Y和S1206C，對(duì)第一代和第二代 TKI 產(chǎn)生耐藥性，占第二代 ALK - TKI 靶內(nèi)耐藥的50％左右。最近研究顯示，新型 FAK / ALK /ROS1抑制劑 APG -2449可有效應(yīng)對(duì)第二代 ALK 耐藥。洛拉替尼對(duì)大多數(shù)單一的 ALK 突變（包括G1202R和I1171X）都有效。然而，洛拉替尼也會(huì)出現(xiàn)耐藥，在序貫使用第一代、第二代 TKI 并最終使用第三代 TKI 洛拉替尼而導(dǎo)致的 ALK 耐藥突變以復(fù)合突變?yōu)橹?，如G1202RL1196M和G1202RTF1174C/ L ，這也顯示了對(duì)第四代 ALK 抑制劑的需求。

       2．新型藥物開發(fā)

       兩種洛拉替尼類似物（LA7和LA9）分別顯示出對(duì)ALKI171N和ALKG1202R單一突變體和化合物突變體的選擇性。這些表明，針對(duì)不同類別的化合物 ALK 突變可能需要不同的 ALK - TKI ，一種新的 ALK - TKI 不太可能克服洛拉替尼的所有靶向耐藥性。 TPX -0131和 NVL -655是第四代 ALK - TKI ，具有針對(duì)單個(gè)和一些化合物 ALK 突變體（如ALKG1202R/L1196M、ALKG120R/G1269A、ALKG202R/L1198F）的臨床活性，這兩種制劑目前都處于階段測(cè)試。與洛拉替尼類似物一致， TPX -0131缺乏對(duì)抗ALKLI1171突變的活性，但對(duì)基于ALKG1202R和ALKG1201R的雙突變和三突變具有高效力。即使第四代 ALK - TKI 的早期試驗(yàn)證明其具有良好的安全性，但如何將其整合到已經(jīng)擁擠的 ALK 靶向治療隊(duì)列中仍任重而道遠(yuǎn)。

      3．其他方案

      通過變構(gòu)、共價(jià)抑制或蛋白質(zhì)降解靶向 ALK 可作為一種輔助治療方法，以突破 ALK - TKIs 導(dǎo)致的復(fù)雜靶向耐藥突變。另外一種策略是利用蛋白質(zhì)水解靶向嵌合技術(shù)，涉及共價(jià) ALK 抑制劑對(duì)位于活性位點(diǎn)之外的半胱氨酸殘基進(jìn)行標(biāo)記。還有一種以EML4- ALK 通過EML4內(nèi)的卷曲螺旋結(jié)構(gòu)域，涉及破壞蛋白﹣蛋白質(zhì)相互作用，這種相互作用的破壞消除了 ALK 融合的轉(zhuǎn)化能力。

       這些藥物能否在臨床上成功開發(fā)，以及它們能否與 ALK - TKIs 一起或代替 ALK - TKIs 應(yīng)用于臨床，目前尚不清楚。然而，盡管 ALK 受到最大限度的抑制，但仍有相當(dāng)一部分患者會(huì)產(chǎn)生 ALK 非依賴性耐藥性，需要采用靶向旁路或腫瘤微環(huán)境因子等替代治療策略。 MET 擴(kuò)增是ALK ? NSCLC 中一種典型的旁路通路，臨床病例報(bào)告顯示了獲得性 MET 擴(kuò)增的 ALK ?患者對(duì)克唑替尼單藥治療或氯拉替尼與 MET 抑制劑聯(lián)合治療有反應(yīng)。另外一些基于 ALK - TKI 的聯(lián)合試驗(yàn)正在進(jìn)行中。

        四、間變性淋巴瘤激酶陽(yáng)性肺癌的免疫治療

        以 PD -1/PD-L1信號(hào)通路為代表的免疫檢查點(diǎn)抑制劑已經(jīng)改變了非小細(xì)胞肺癌的治療方式，但其在 ALK ?肺癌患者中的療效很低，即使在 PD -L1高表達(dá)的患者中也是如此?；仡櫺院同F(xiàn)實(shí)世界研究數(shù)據(jù)表明，與 ALK - EGFR 野生型疾病相比， ALK ?或 EGFR 突變型 NSCLC 患者的免疫檢查點(diǎn)單藥治療應(yīng)答率更低， PFS 更短。 ALK ?具有較低的腫瘤突變負(fù)荷，并且 PD -L1表達(dá)與CD8?浸潤(rùn)淋巴細(xì)胞的低共定位，這可能是抗腫瘤免疫反應(yīng)不足的基礎(chǔ)。盡管 ALK ? NSCLC 單免治療效果不佳，但免疫聯(lián)合化療的療效仍有待更多數(shù)據(jù)。

        有研究表明， ALK 可作為一種腫瘤抗原，并且在 NSCLC 和 ALCL 中檢測(cè)到抗 ALK 的自身抗體，這表明一些患者可能能夠產(chǎn)生自發(fā)的抗 ALK 免疫應(yīng)答，因此， ALK 是疫苗的一個(gè)有吸引力的靶點(diǎn)。2015年開發(fā)的第一個(gè) ALK 疫苗在原位 ALK ?肺腫瘤小鼠模型中產(chǎn)生免疫微環(huán)境重塑和CD8?介導(dǎo)的細(xì)胞毒性反應(yīng)。 ALK 肽疫苗的首次人體試驗(yàn)業(yè)已展開。

       五、ALK ?肺癌治療方向

       ALK ?肺癌的治療代表了精確腫瘤學(xué)的一個(gè)方向，自從在 NSCLC 中發(fā)現(xiàn)EML4- ALK 融合以來，在很短的時(shí)間向治療的發(fā)展取得了巨大的進(jìn)步，從而顯著改善了患者的生存時(shí)間。但越來越多耐藥出現(xiàn)也對(duì)闡明耐藥分子機(jī)制、開發(fā)創(chuàng)新療法提出了更高要求。此外，關(guān)于 ALK - TKIs 在早期 ALK ?癌的輔助治療和新輔助治療中的潛在應(yīng)用價(jià)值正在開展，最終結(jié)果尚需等待揭曉。對(duì) ALK ?肺癌獨(dú)特生物學(xué)的深入理解和持續(xù)關(guān)注將最終催化轉(zhuǎn)化研究的浪潮，致力于延長(zhǎng) ALK ?肺癌患者的生命直至治愈的總體目標(biāo)。