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        支氣管哮喘患者常用的藥是吸入制劑，同時(shí)口服孟魯司特鈉、茶堿類藥、組胺拮抗劑等藥治療，但是仍然部分患者按照常規(guī)治療后不能控制，因此出現(xiàn)了"重癥哮喘、重度哮喘、難治性哮喘、難控制哮喘、未控制哮喘、藥物抵抗哮喘、激素不敏感哮喘、激素依賴/抵抗哮喘、脆性哮喘、不可逆哮喘、致死性哮喘"等名稱。為什么這些哮喘難治療？有以下原因。
一．氣道炎癥異質(zhì)性明顯：
        炎癥細(xì)胞與炎性介質(zhì)在重癥哮喘的發(fā)生發(fā)展中起重要作用。根據(jù)誘導(dǎo)痰、支氣管黏膜活檢、支氣管肺泡灌洗等檢查結(jié)果可將重癥哮喘氣道炎癥分為嗜酸粒細(xì)胞性、中性粒細(xì)胞性、混合粒細(xì)胞性和少炎癥細(xì)胞性。各炎癥亞型的結(jié)構(gòu)性、生理性及臨床特征不同。與輕中度哮喘患者相比，重癥哮喘患者誘導(dǎo)痰中嗜酸粒細(xì)胞及中性粒細(xì)胞數(shù)量升高更為明顯，且IL-4、IL-5、IL-13等Th2型細(xì)胞因子的表達(dá)水平明顯增加，高于輕中度哮喘。IL-4可促進(jìn)Th0細(xì)胞向Th2細(xì)胞分化及B淋巴細(xì)胞生成IgE；IL-5是嗜酸粒細(xì)胞成熟及活化的關(guān)鍵性細(xì)胞因子；IL-13不僅可誘導(dǎo)IgE生成、促進(jìn)嗜酸粒細(xì)胞向氣道遷移，而且可通過作用于氣道平滑肌細(xì)胞引起氣道反應(yīng)性升高。肥大細(xì)胞在氣道平滑肌中的浸潤(rùn)是重癥哮喘的重要病理特征之一，這可能是哮喘難以控制及氣道反應(yīng)性增高的重要因素。部分重癥哮喘氣道可見中性粒細(xì)胞浸潤(rùn)增多，Th17細(xì)胞可調(diào)節(jié)中性粒細(xì)胞性炎癥，并促進(jìn)IL-17、IL-22及IL-6等細(xì)胞因子生成，不僅在激素抵抗型哮喘中發(fā)揮一定作用，且可抑制纖維細(xì)胞和上皮細(xì)胞凋亡，加重氣道重塑。中性粒細(xì)胞活化伴有基質(zhì)金屬蛋白酶-9(MMP-9)和轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子-β(TGF-β)表達(dá)的增加，加重氣道重塑。
注：IL：白細(xì)胞介素；Th：輔助T細(xì)胞；IgE：免疫球蛋白E
二．氣道重塑嚴(yán)重：
        氣道壁損傷和修復(fù)的重復(fù)循環(huán)可引起氣道壁結(jié)構(gòu)改變，即氣道重塑，包括上皮損傷、杯狀細(xì)胞增生、黏液腺肥大和黏液性化生、上皮下纖維化、成纖維細(xì)胞增殖和活化、基底膜增厚、細(xì)胞外基質(zhì)(ECM)蛋白沉積、平滑肌增生和肥大、血管生成等病理特征。氣道結(jié)構(gòu)性細(xì)胞(如上皮細(xì)胞、平滑肌細(xì)胞等)在重癥哮喘氣道重塑中發(fā)揮著重要作用，可通過釋放如表皮生長(zhǎng)因子(EGF)、TGF-β、角化生長(zhǎng)因子、成纖維細(xì)胞生長(zhǎng)因子(FGF)、血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子(VEGF)等細(xì)胞因子、趨化因子及生長(zhǎng)因子參與氣道炎癥與氣道重塑，引起持續(xù)性氣流受限并加重氣道高反應(yīng)性。與輕中度哮喘相比，重癥哮喘的氣道重塑出現(xiàn)更早也更為嚴(yán)重，其上皮層及平滑肌層明顯增厚，其外周血中可分化為肌成纖維細(xì)胞的成纖維細(xì)胞數(shù)量也明顯高于一般哮喘患者。氣道重塑使氣道彈性下降，氣流受限持續(xù)甚至不可逆，肺功能持續(xù)下降，氣道高反應(yīng)性持續(xù)，癥狀更嚴(yán)重，哮喘難以控制。
注：Th：輔助T細(xì)胞；IL：白細(xì)胞介素；EGF：表皮生長(zhǎng)因子；VEGF：血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子；TGF：轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子；TNF：腫瘤壞死因子
三．與遺傳因素相關(guān)：
        遺傳因素和環(huán)境因素共同參與了哮喘的發(fā)生和發(fā)展，重癥哮喘亦存在遺傳易感性。全基因組關(guān)聯(lián)分析對(duì)識(shí)別和驗(yàn)證決定重癥哮喘易感性的基因突變和基因多態(tài)性具有重要作用，了解這些突變基因的功能生物學(xué)特征有助于發(fā)現(xiàn)疾病表型的生物學(xué)靶點(diǎn)及新型治療藥物。IL-4受體α的單核苷酸多態(tài)性與持續(xù)性氣道炎癥、重癥哮喘急性加重及黏膜下肥大細(xì)胞浸潤(rùn)相關(guān)。IL-6受體突變與肺功能降低和哮喘嚴(yán)重程度相關(guān)。重癥或難治性哮喘的發(fā)生機(jī)制可能與遺傳藥理學(xué)相關(guān)，使部分患者對(duì)哮喘治療的反應(yīng)性發(fā)生改變或下降。如β2受體單核苷酸基因多態(tài)性，Gly16純合子患者對(duì)支氣管舒張劑的作用呈現(xiàn)明顯鈍化現(xiàn)象；促腎上腺皮質(zhì)激素釋放激素受體1基因多態(tài)性，與激素抵抗相關(guān)。此外DNA非編碼區(qū)的改變，如DNA甲基化或染色體中組蛋白結(jié)構(gòu)性改變，以及微小核糖核酸(miRNA)，與重癥哮喘的發(fā)生可能存在一定關(guān)聯(lián)，需要進(jìn)一步研究。
四．糖皮質(zhì)激素反應(yīng)性降低：
        重癥哮喘常表現(xiàn)為糖皮質(zhì)激素反應(yīng)性降低，使用糖皮質(zhì)激素治療后臨床癥狀無明顯改善且外周血或痰中嗜酸粒細(xì)胞無明顯減少。糖皮質(zhì)激素受體(glucocorticoidreceptor，GR)本身具有基因多態(tài)性，突變GR與配體結(jié)合的親和力下降，GRβ可競(jìng)爭(zhēng)性抑制GRα發(fā)揮生物活性，并能直接或通過影響轉(zhuǎn)錄因子通路阻斷GRα的核轉(zhuǎn)位，GRβ表達(dá)增加可導(dǎo)致激素敏感性降低。吸煙等因素誘發(fā)氧化應(yīng)激反應(yīng)可導(dǎo)致組蛋白去乙酰化酶活性下降,絲裂原活化蛋白激酶p38MAPK通路在IL-4和IL-13等細(xì)胞因子作用下激活，使GR磷酸化，降低其與配體的親和力，從而導(dǎo)致激素抵抗的發(fā)生。抑制p38MAPK的活性有助于改善糖皮質(zhì)激素的敏感性。肥胖哮喘患者的MAPK磷酸酶-1被抑制也導(dǎo)致糖皮質(zhì)激素反應(yīng)性降低。此外，促炎轉(zhuǎn)錄因子核因子-κB對(duì)GR的阻斷作用、Toll樣受體信號(hào)通路的受損，也被認(rèn)為與重癥哮喘患者激素反應(yīng)性降低有關(guān)。
注：IL：白細(xì)胞介素；GR：糖皮質(zhì)激素受體；HDAC：組蛋白去乙?；?；MAPK：絲裂原活化蛋白激酶