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       隨著新型重組腺病毒的出現(xiàn)，導(dǎo)致相關(guān)呼吸道感染增多。人類腺病毒，即HADV 于1953 年首次分離自呼吸道感染嬰兒的扁桃體中。最初腺病毒感染多見于免疫缺陷患者與嬰幼兒,免疫系統(tǒng)正常的成年人極少出現(xiàn)腺病毒呼吸道感染,重癥腺病毒肺炎的發(fā)生率極低。近年來,免疫功能正常成年人呼吸道腺病毒感染發(fā)生率增加，20%~40%的感染患者可進(jìn)展至肺炎,少數(shù)患者可發(fā)展至重癥腺病毒肺炎,引發(fā)急性呼吸窘迫綜合征(ARDS),導(dǎo)致患者死亡。2008年以來,我國不同地區(qū)出現(xiàn)多起腺病毒呼吸道感染暴發(fā)流行,疫情具有發(fā)展快、感染性強(qiáng)的特點(diǎn),進(jìn)展至重癥肺炎嚴(yán)重危及患者生命。腺病毒感染,除引起呼吸系統(tǒng)癥狀外,還可引發(fā)胃腸消化系統(tǒng)、泌尿系統(tǒng)及眼部感染性疾病。腺病毒傳染源主要是腺病毒感染患者,感染初期傳染性最強(qiáng)。腺病毒傳播途徑主要是通過飛沫傳播,另外部分腺病毒也可通過消化道途徑傳播。在患者的呼吸道分泌物、排泄物中含有大量病毒顆粒,因此密切接觸腺病毒感染患者的醫(yī)務(wù)工作者，如機(jī)體免疫力下降,隔離防護(hù)措施不當(dāng),易導(dǎo)致腺病毒傳播感染。一般認(rèn)為,呼吸道腺病毒感染常見于嬰幼兒、免疫低下患者,免疫功能正常成年人腺病毒感染概率相對較低。但隨著新型重組腺病毒出現(xiàn),人群免疫力缺失,免疫力正常的青壯年也出現(xiàn)腺病毒呼吸道感染,甚至發(fā)展至重癥腺病毒肺炎。因此,腺病毒各個年齡階段普遍易感。在我國,社區(qū)獲得性腺病毒肺炎每年2~5月份高發(fā),無基礎(chǔ)疾病的青壯年多見。其中22%的社區(qū)獲得性肺炎(CAP）與病毒感染相關(guān)，2% CAP由腺病毒感染誘發(fā)。目前,軍營中腺病毒感染高發(fā),有研究分析表明,可能與軍隊中人口密度大、高強(qiáng)度訓(xùn)練以及戰(zhàn)備導(dǎo)致精神壓力大有關(guān)。因此,加強(qiáng)對腺病毒肺炎的認(rèn)識,盡早干預(yù)重癥患者顯得十分重要。

         一、腺病毒感染的臨床表現(xiàn)

         根據(jù)2013年頒布的《腺病毒感染診療指南》,腺病毒染后主要表現(xiàn)為隱性感染、腺病毒急性上呼吸道感染、病毒肺炎,少數(shù)可進(jìn)展至重癥肺炎。隱性感染患者免疫力較強(qiáng),感染具有自限性,患者無任何臨床癥狀,但具有傳染性。

       腺病毒急性上呼吸道感染是腺病毒主要表現(xiàn)形式。多數(shù)以急性發(fā)熱起病,同時伴有咳嗽、咳爽,不伴細(xì)菌感染時咳白痰，伴細(xì)菌感染時可咳黃色膿痰。咽癢和灼熱感,有時可伴咽痛，查體可見咽部充血,軟腭、懸雍垂、咽及扁桃體表面灰白色皰疹;肌肉酸痛、全身乏力,惡心、腹瀉、食欲減退,雙側(cè)頸部淋巴結(jié)稍腫大,咽后壁淋巴濾泡增生。有時可見畏光、流淚、結(jié)膜充血的急性結(jié)膜炎癥狀。患者病程1～14天,平均5～7天,具有自限性。
        腺病毒累及肺實(shí)質(zhì)與肺間質(zhì)可發(fā)展為腺病毒肺炎;患者持續(xù)高熱(38.5℃以上),頭痛、全身酸痛、倦怠等全身癥狀較突出;咳嗽、咳痰癥狀加重,伴氣促、胸悶,胸部影像學(xué)提示肺部病變,但常無顯著胸部體征。腺病毒肺炎進(jìn)一步發(fā)展至重癥腺病毒肺炎,患者除肺炎的癥狀外,表現(xiàn)為呼吸困難、發(fā)紺、嗜睡、精神萎靡,甚至發(fā)生休克、心力衰竭和急性呼吸衰竭或ARDS等并發(fā)癥。腺病毒肺炎引發(fā)高熱、咳嗽、咳痰、肌肉酸痛等癥狀與其他病毒性肺炎相比,并無特異性,很難從臨床癥狀上鑒別。

         二、重癥腺病毒肺炎診治
        1、病原學(xué)確診標(biāo)準(zhǔn):口咽拭紙、鼻咽拭紙、鼻咽吸引物、支氣管肺泡灌洗液等呼吸道標(biāo)本PCR檢測腺病毒特異性核酸陽性;血清腺病毒特異性IgM抗體陽性（注意腺病毒感染后一周開始產(chǎn)生這種抗體）;急性期與恢復(fù)期雙份血清標(biāo)本腺病毒特異性lgG抗體4倍以上升高（注意腺病毒感染后7-10天開始產(chǎn)生這種抗體）。臨床診斷病例同時具備以上1種或幾種實(shí)驗(yàn)室檢套結(jié)果者。重癥腺病毒肺炎患者,首選反轉(zhuǎn)錄PCR/實(shí)時定量PCR來確定病原體,并給予針對性的抗感染方案。
        2、重癥腺病毒肺炎診斷標(biāo)準(zhǔn):符合重癥腺病毒肺炎臨床癥狀、病原學(xué)診斷標(biāo)準(zhǔn)及影像改變,符合下列1項主要標(biāo)準(zhǔn)或≥3項次要標(biāo)準(zhǔn)者可診斷為重癥肺炎;主要標(biāo)準(zhǔn):①需夏氣管插管行機(jī)械通氣治療;②膿毒癥休克經(jīng)積極液體復(fù)蘇后仍需要血管活性藥物治療。次要標(biāo)準(zhǔn):①呼吸頻率≥30次分:②氧合指數(shù)≤250mmHg(1mmHg=0.133kPa);③多肺葉浸潤；④意識障礙和(或)定向障礙;⑤血尿素氮≥7.14mmol/L;⑥收縮壓<90mmHg需要積極液體復(fù)蘇。
        3、重癥腺病毒肺炎治療
        重癥腺病毒肺炎患者病情危重,除了針對病原體抗感染治療外,還需要氧療、機(jī)械輔助通氣、液體平衡、糖皮質(zhì)素素抗炎及營養(yǎng)支持等綜合治療措施。
      （1）化學(xué)藥物抗病毒治療
        重癥腺病毒肺炎病死率高,抗病毒化學(xué)藥物無針對性治療,利巴韋林、更昔洛韋已應(yīng)用于臨床,但有效性,目前還有爭議。利巴韋林是一種嘌呤核苷酸類似物,通過抑制RNA加帽、抑制病毒多聚酶的作用或者增加新合成DNA突變率,來抑制DNA或者RNA病毒。有個案報道發(fā)現(xiàn),早期口服利巴韋林,能有效減少重癥腺病毒感染患者病毒載量，改善患者病情。利巴韋林用于重癥腺病毒感染,缺乏大樣本隨機(jī)對照研究,其效果還存在著眾多爭議。更昔洛韋為2-脫氧鳥嘌呤核苷酸類似物,可以抑制病毒復(fù)制,對于產(chǎn)蛋白激酶同系物的巨細(xì)胞病毒與單純皰疹病毒有效,但腺病毒缺乏蛋白激酶同系物,因此更昔洛韋的抗腺病毒效果不佳。
        西多福韋是新型胞嘧啶核苷膦?；酌蜒苌?競爭性抑制脫氧胞嘧啶-5-三磷酸鹽,抑制病毒的DNA聚合酶并滲入病毒的DNA,使其失去穩(wěn)定性,進(jìn)一步減慢DNA的合成而達(dá)到清除病毒,不易產(chǎn)生耐藥性。西多福韋主要不良反應(yīng)為腎毒性,也是限制其應(yīng)用于臨床的主要原因。目前對于腺病毒肺炎,指南推薦用量為,西多福韋1mg/kg靜脈滴注,每天1次,連用2周;由于藥物腎毒性強(qiáng),每次輸注前需要口服丙磺舒2g,然后分別在輸注后2小時與8小時各口服1g,同時需要實(shí)時監(jiān)測腎功能。研究表明,對于免疫缺陷患者與免疫功能正?；颊?應(yīng)用西多福韋可顯著降低腺病毒載量,改善患者臨床癥狀與影像學(xué)表現(xiàn),提高患者的預(yù)后。重癥腺病毒肺炎進(jìn)展常常導(dǎo)致ARDS發(fā)生,Minhyeok等研究發(fā)現(xiàn),在重癥腺病毒誘發(fā)的ARDS患者運(yùn)用西多福韋抗病毒,結(jié)合體外膜肺氧合技術(shù)患者28天生存率顯著提高。對于免疫功能正常的成年人,早期運(yùn)用西多福韋抗病毒可能取得更好的效果。
        布林西多福(Brincidofovir,CMX001)是西多福韋的前體,具有更強(qiáng)的抗腺病毒特性,而其腎毒性大為降低,在近期抗腺病毒臨床試驗(yàn)中,布林西多福展現(xiàn)出很好的安全性,高效抗腺病毒特性，有望成為重癥腺病毒肺炎特效抗病毒藥物。
        西多福韋注射液、布林西多福針劑目前我國還沒有上市。
        (2)免疫與基因治療
        目前,腺病毒肺炎還無特效治療藥物,臨床上使用的抗病毒藥物存在抗病毒效用低不良反應(yīng)大等問題,嚴(yán)重制約了腺病毒肺炎的治療。目前T細(xì)胞免疫治療與基因治療成為抗病毒治療的研究熱點(diǎn)。腺病毒特異性T細(xì)胞免疫對于清除體內(nèi)腺病毒感染細(xì)胞、控制腺病毒增殖至關(guān)重要,體內(nèi)輸注腺病毒特異性T淋巴細(xì)胞可能對于腺病毒感染有效,但有效性有待大樣本臨床試驗(yàn)驗(yàn)證。目前,幾種基于核酸的技術(shù),如短干擾RNA(siRNA)、反義寡核苷酸、適體、脫氧核酶和核酶用于治療呼吸道病毒。在動物模型中,基因治療可有效抑制呼吸道合胞病毒、麻疹病毒、流行性感冒病毒、腺病毒,降低動物病毒載量?；蛑委熆瓜俨《警熜е辉趧游锬Ｐ蜕系玫?驗(yàn)證,其安全性有效性還有待進(jìn)一步研究,可為未來抗病毒治療提供新的思路。

        三、腺病毒感染預(yù)防
        目前,腺病毒感染的主要預(yù)防措施包括接種腺病毒疫苗與強(qiáng)化公共衛(wèi)生措施。腺病毒疫苗可以預(yù)防腺病毒發(fā)生或者減輕腺病毒相關(guān)癥狀,對于預(yù)防腺病毒感染有一定的作用。在軍隊的新兵營中,腺病毒往往在新兵中暴發(fā)流行;從20世紀(jì)70年代開始美國開始為新兵接種腺病毒4、7、14型疫苗,研究證實(shí)可有效預(yù)防腺病毒肺炎與急性上呼吸道感染。因此,對于腺病毒易感人群,可在流行季節(jié)接種腺病毒疫苗,降低腺病毒感染率。腺病毒可長時間存活與濕潤環(huán)境中,主要通過飛沫傳播,可被氯、加熱等消毒方式殺滅;對于醫(yī)療機(jī)構(gòu)、學(xué)校、新兵營等腺病毒容易暴發(fā)場所，應(yīng)該加強(qiáng)消毒處理。對于密切接觸腺病毒感染患者的人群,應(yīng)勤洗手,佩戴合格的醫(yī)用口罩,加強(qiáng)自身防護(hù)。
        
        四、腺病毒感染的早期中藥治療
        由于腺病毒感染后一周開始產(chǎn)生IgM抗體），腺病毒感染后7-10天開始產(chǎn)生IgG抗體。目前腺病毒分離培養(yǎng)、核酸檢測、快速病毒抗原檢測在基層醫(yī)院甚至二三級醫(yī)院也沒有普及開展。腺病毒感染臨床表現(xiàn)也并無特異性,腺病毒感染導(dǎo)致的呼吸道感染、消化道感染、泌尿系統(tǒng)感染、眼睛結(jié)膜發(fā)炎等，在病毒病原學(xué)不明確的情況下，中藥辨證論治早期治療起到關(guān)鍵治療作用，風(fēng)熱感冒顆粒、連花清瘟膠囊、金蓮清熱泡騰片、小柴胡顆粒、柴芩清寧膠囊、疏風(fēng)解毒膠囊、清開靈、六神丸、清心明目上清丸等藥，以及小兒專用藥小兒清熱寧顆粒、小兒熱速清顆粒、小兒豉翹清熱顆粒、小兒肺熱咳喘口服液（這些小兒專用藥成人服用也非常有效）等等，都能有效控制腺病毒導(dǎo)致的感染，避免和有效阻滯了腺病毒導(dǎo)致的重癥腺病毒肺炎的發(fā)生。這樣的早期中藥介入治療方案，比起早期呼吸道感染高熱發(fā)燒在病原學(xué)不清楚的情況下盲目普遍濫用奧司他韋更為妥當(dāng)、更為合理。