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利奈唑胺治療耐多藥結(jié)核病和廣泛耐藥結(jié)核病

2018年03月02日【健康號】王智剛閱讀 13012

耐藥結(jié)核病尤其是耐多藥結(jié)核病(multi－drugresistanttuberculosis，MDR－TB)和廣泛耐藥結(jié)核病(extensivelydrugresistanttuberculosis，XDR－TB)的治療問題仍然困擾著廣大結(jié)核病防治工作者。利奈唑胺(linezolid)為噁唑烷酮類抗菌藥物，是繼磺胺類和喹諾酮類后上市的又一類全新合成抗菌藥物，該藥以其獨特的作用機(jī)制、良好的抗菌活性而備受關(guān)注。近年的研究結(jié)果表明，利奈唑胺具有良好的抗結(jié)核分枝桿菌(mycobacteriumtuberculosis,MTB)作用，對耐藥菌株也顯示了強(qiáng)大的抗菌活性，利奈唑胺治療MDR－TB和XDR－TB也取得了較為滿意的臨床療效。世界衛(wèi)生組織在耐藥結(jié)核病相關(guān)指南中將利奈唑胺列為抗結(jié)核藥物，2016年世界衛(wèi)生組織在"耐藥結(jié)核病治療指南"中將其歸為MDR－TB的核心治療藥物。目前，在耐藥結(jié)核病治療藥物十分匱乏的情況下，不得不采用利奈唑胺治療耐多藥結(jié)核病和廣泛耐藥結(jié)核病，難治性MDR－TB和XDR－TB患者病情有望得到控制。

利奈唑胺抗MTB的作用機(jī)制為與MTB核糖體50S亞基結(jié)合，抑制mRNA與核糖體連接，阻止70S起始復(fù)合物的形成，從而在翻譯的早期階段抑制細(xì)菌蛋白質(zhì)合成。利奈唑胺的作用靶位點為23SrRNA、核糖體L4和L22、Erm－37甲基轉(zhuǎn)移酶以及WhiB7調(diào)節(jié)蛋白等。由于該藥獨特的作用特點，故與其他的蛋白合成抑制劑間無交叉耐藥。該藥與常用抗結(jié)核藥物也無交叉耐藥。在體外也不易誘導(dǎo)細(xì)菌耐藥性的產(chǎn)生。

利奈唑胺治療MDR－TB和XDR－TB的劑量和療程：難治性MDR－TB和XDR－TB患者究竟如何服用利奈唑胺。目前，關(guān)于利奈唑胺的劑量和療程尚無統(tǒng)一標(biāo)準(zhǔn)。文獻(xiàn)報道利奈唑胺的療程為1～36個月，劑量為300～1200mg/d。利奈唑胺開始治療的劑量一般為1200mg/d，4～6周后減量為600mg/d，如出現(xiàn)不良反應(yīng)還可減為300mg/d，長期應(yīng)用時患者均能耐受。小劑量(300～600mg/d，在治療結(jié)核病時還沒有一個標(biāo)準(zhǔn)劑量)治療時也可取得良好療效。減少利奈唑胺的劑量可降低骨髓抑制的發(fā)生率，但不能降低神經(jīng)系統(tǒng)不良反應(yīng)的發(fā)生率。

利奈唑胺的治療適應(yīng)證如下。
        1．利福平耐藥結(jié)核病(Rifampicinresistanttuberculosis,RR－TB)：體外藥敏試驗(drugsusceptibilitytest，DST)結(jié)果證實感染的MTB對利福平耐藥的結(jié)核病，包括利福平單耐藥結(jié)核病(Rifampicinmono－resistanttuberculosis,RMR－TB)和利福平多耐藥結(jié)核病(Rifampicinpoly－drugresistanttuberculosis,RPR－TB)。
        2．MDR－TB：體外DST結(jié)果證實感染的MTB至少同時對異煙肼和利福平耐藥的結(jié)核病。
        3．XDR－TB：體外DST結(jié)果證實感染的MTB除對異煙肼和利福平耐藥外，同時對任何氟喹諾酮類抗菌藥物耐藥，以及3種二線注射類藥物(卷曲霉素、卡那霉素和阿米卡星)中的至少1種藥物耐藥的結(jié)核病。
        4．耐藥、重癥及難治性TBM：包括RR－TBM、MDR－TBM、XDR－TBM、病原學(xué)確診或臨床高度懷疑的重癥TBM(明顯的意識障礙、持續(xù)高熱及反復(fù)驚厥、頑固性高顱壓、腦膜腦炎型、脊髓型)或常規(guī)抗結(jié)核方案治療效果不佳的難治性TBM。
        利奈唑胺的禁忌證及相對禁忌證如下。

1．禁忌證:(1)對利奈唑胺或本品含有的其他成分過敏者；(2)正在使用任何能抑制單胺氧化酶A或B的藥物(如苯乙肼、異卡波肼)的患者，或2周內(nèi)曾經(jīng)使用過這類藥物的患者。

2．相對禁忌證：考慮到利奈唑胺的常見不良反應(yīng)，下列情況屬于相對禁忌證，需謹(jǐn)慎使用：(1)利奈唑胺有引起骨髓抑制的風(fēng)險，如果有潛在的骨髓抑制性病變，如造血系統(tǒng)疾病、腫瘤化療后，或明顯的白細(xì)胞和血小板減少，或中重度貧血；(2)利奈唑胺可引起視神經(jīng)炎，患者如果存在視力損害、視物模糊、視野缺損等情況，需經(jīng)眼科專家評估后方可使用；(3)利奈唑胺尚未在妊娠婦女中進(jìn)行充分的、嚴(yán)格對照的臨床研究，只有潛在的益處超過對胎兒的潛在風(fēng)險時，才考慮在妊娠婦女應(yīng)用；利奈唑胺及其代謝產(chǎn)物可分泌至哺乳期大鼠的乳汁中，乳汁中的藥物濃度與母體的血藥濃度相似，利奈唑胺是否分泌至人類的乳汁中尚不明確，因此，利奈唑胺應(yīng)慎用于哺乳期婦女；(4)利奈唑胺有引起血壓升高的風(fēng)險，高血壓未控制的患者慎用，若需使用必須進(jìn)行血壓監(jiān)測；(5)利奈唑胺尚未用于嗜鉻細(xì)胞瘤、類癌綜合征和未經(jīng)治療的甲狀腺機(jī)能亢進(jìn)患者，因此，這些患者需慎用；(6)利奈唑胺有引起驚厥的報道，有癲癇發(fā)作病史的患者需慎用。
利奈唑胺常見不良反應(yīng)有胃腸道反應(yīng)(惡心、嘔吐、腹瀉)、骨髓抑制(血小板減少、貧血、白細(xì)胞減少)及周圍神經(jīng)炎和視神經(jīng)炎。骨髓抑制較嚴(yán)重，甚至威脅生命，減少劑量或停藥后可逆。周圍神經(jīng)炎和視神經(jīng)炎在減少劑量或停藥后恢復(fù)慢。少見的不良反應(yīng)有：前庭功能毒性(耳鳴、眩暈)、抑郁、乳酸性酸中毒、腹瀉、頭痛、口腔念珠菌病、陰道念珠菌病、味覺改變、肝功能異常(包括丙氨酸轉(zhuǎn)氨酶、天冬氨酸轉(zhuǎn)氨酶、堿性磷酸酶及總膽紅素升高等)、腎功能損害及5－羥色胺綜合征等。
最后注意，服用利奈唑胺治療耐多藥結(jié)核病和廣泛耐藥結(jié)核病，制定方案時需經(jīng)專家組討論，強(qiáng)調(diào)必須聯(lián)合用藥，切忌單獨加藥。