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甲狀腺功能異常及甲狀腺自身免疫與早產(chǎn)的關(guān)系：系統(tǒng)回顧與薈萃分析

盧學(xué)勉 陳良苗 蝴蝶書院 2021-11-30 12:00

母親甲狀腺功能減退和甲狀腺功能亢進(jìn)是早產(chǎn)的危險(xiǎn)因素。輕度甲狀腺功能異常和甲狀腺自身抗體陽性在臨床中更為普遍，但他們是否與早產(chǎn)有關(guān)，則仍然存在爭議。

目  的

探討孕婦甲狀腺功能檢驗(yàn)異常（亞臨床甲狀腺功能減退和單純性低甲狀腺素血癥）及甲狀腺自身免疫狀態(tài)是否是早產(chǎn)的危險(xiǎn)因素。

數(shù)據(jù)來源和研究選擇

研究通過搜索Ovid MEDLINE、EMBASE、Web of Science、Cochrane臨床對(duì)照試驗(yàn)中心注冊(cè)數(shù)據(jù)庫和谷歌學(xué)術(shù)數(shù)據(jù)庫，檢索上述數(shù)據(jù)庫中截止至2018年3月18日，并在相關(guān)期刊上公開發(fā)表的所有研究，隨后收集上述研究中已發(fā)表和未發(fā)表的前瞻性隊(duì)列研究的數(shù)據(jù)集，包括甲狀腺功能（促甲狀腺激素TSH、游離甲狀腺素FT4）、甲狀腺過氧化物酶抗體（TPOAB）及出生時(shí)的胎齡等。由2名獨(dú)立評(píng)審員進(jìn)行篩選，以確定其合格性。并排除了納入因異常甲狀腺功能而接受治療的患者的研究。

數(shù)據(jù)提取與整合

第一作者提供了用于混合效應(yīng)模型分析的入組者的數(shù)據(jù)。

主要結(jié)局和檢測(cè)指標(biāo)

主要結(jié)局是早產(chǎn)（＜37周胎齡）；次要結(jié)局是極早早產(chǎn)（＜32周胎齡）和出生時(shí)的胎齡。

結(jié)  果

1、從2526份已發(fā)表的報(bào)告中，邀請(qǐng)了35個(gè)隊(duì)列參與，除去無法聯(lián)系到研究者、拒絕參與及數(shù)據(jù)共享問題等研究后，納入了14個(gè)隊(duì)列。在又添加5個(gè)未公布的數(shù)據(jù)集后，共納入了19個(gè)隊(duì)列。

2、研究人群包括47045例孕婦（平均年齡29歲；采血時(shí)的中位胎齡為12.9周），其中1234例孕婦（3.1%）患有亞臨床甲狀腺功能減退癥（TSH升高，F(xiàn)T4正常），904例孕婦（2.2%）患有單純性低甲狀腺素血癥（FT4降低，TSH正常），3043例孕婦（7.5%）TPOAB陽性；2357例孕婦（5.0%）早產(chǎn)；349例（0.7%）孕婦極早早產(chǎn)。

3、亞臨床甲狀腺功能減退癥婦女的早產(chǎn)風(fēng)險(xiǎn)高于甲狀腺功能正常婦女（分別為6.1% vs 5.0%；絕對(duì)風(fēng)險(xiǎn)差異為1.4%[95%CI: 0%-3.2%]；比值比[OR]為1.29[95%CI: 1.01-1.64]）；但兩組極早早產(chǎn)的風(fēng)險(xiǎn)（0.7% vs 0.8%；絕對(duì)風(fēng)險(xiǎn)差異為0%[95%CI：?0.3% 至 0.8%]；OR值1.03[95%CI：0.52 至 1.20]）無差異。在患有單純性低甲狀腺素血癥的婦女中，早產(chǎn)的風(fēng)險(xiǎn)為7.1%，而甲狀腺功能正常的婦女早產(chǎn)風(fēng)險(xiǎn)為5.0%（絕對(duì)風(fēng)險(xiǎn)差異為2.3%[95%CI:0.6%-4.5%]；OR值為1.46[95%CI: 1.12-1.90]）；極早早產(chǎn)的風(fēng)險(xiǎn)也更高（1.9% vs 0.8%；絕對(duì)風(fēng)險(xiǎn)差異為1.2%[95%CI：0.4% 至2.5%]；OR值2.57[95%CI，1.55 至 4.27]）。

4、在甲狀腺功能連續(xù)性分析中，母體促甲狀腺素濃度每升高1-SD（標(biāo)準(zhǔn)差），早產(chǎn)的風(fēng)險(xiǎn)就會(huì)增加4%（絕對(duì)風(fēng)險(xiǎn)差異為0.2%[95%CI: 0%-0.4%]/1 SD；OR值為1.04[95%CI: 1.00-1.09]/1 SD），極早早產(chǎn)分風(fēng)險(xiǎn)無顯著差異（絕對(duì)風(fēng)險(xiǎn)差異為0%[95%CI：?0.05% 至0.10%]/1 SD；OR值1.04[ 95%CI: 0.93至1.16]/1 SD）。母體FT4濃度每升高1-SD，早產(chǎn)的風(fēng)險(xiǎn)無顯著變化，但極早早產(chǎn)風(fēng)險(xiǎn)顯著降低12%（絕對(duì)風(fēng)險(xiǎn)差異為?0.10%[ 95%CI：?0.20%至?0.01%]/1 SD；OR值0.88[ 95%CI：0.79 至0.95]/1 SD）。

5、TPOAB陽性婦女與TPOAB陰性婦女相比早產(chǎn)風(fēng)險(xiǎn)更高（分別為6.6% vs 4.9%；絕對(duì)風(fēng)險(xiǎn)差異為1.6%[95%CI:0.7%-2.8%]；OR值為1.33[95%CI: 1.15-1.56]），極早早產(chǎn)的風(fēng)險(xiǎn)也更高（1.7% vs 0.7%；絕對(duì)風(fēng)險(xiǎn)差異為1.0%[95%CI：0.6%至1.7%]；OR值2.45[95%CI：1.81至3.32]。甲狀腺球蛋白抗體陽性者與甲狀腺球蛋白抗體陰性者比較，早產(chǎn)的風(fēng)險(xiǎn)無顯著差異（分別為4.3% vs 4.4%；絕對(duì)風(fēng)險(xiǎn)差異為?0.5%[ 95%CI：?1.6% 至0.9%]；OR值0.88[ 95%CI：0.64至1.20]）。

6、亞臨床甲減、單純性低甲狀腺素血癥及TPO抗體陽性與胎兒出生胎齡小有關(guān)；而在TSH和FT4的連續(xù)性分析中，則未發(fā)現(xiàn)TSH和FT4濃度與出生胎齡之間的相關(guān)性。

結(jié)論和意義

在無顯著甲狀腺疾病的孕婦中，亞臨床甲狀腺功能減退、單純性低甲狀腺素血癥和TPOAB陽性的孕婦與早產(chǎn)的高風(fēng)險(xiǎn)顯著相關(guān)性。本薈萃分析提示，TPO抗體陽性與早產(chǎn)有關(guān)，且TSH高于4.0mIU/L時(shí)早產(chǎn)風(fēng)險(xiǎn)顯著放大，這一結(jié)論支持ATA及CDS指南推薦對(duì)TPO抗體陽性的備孕及妊娠期婦女需要更嚴(yán)格地控制TSH的水平?，F(xiàn)有關(guān)于FT4研究主要與后代神經(jīng)認(rèn)知發(fā)育欠佳聯(lián)系起來，但目前沒有明確結(jié)論，且隨機(jī)臨床試驗(yàn)未證明甲狀腺素治療會(huì)對(duì)兒童智商產(chǎn)生有益影響。本研究從與早產(chǎn)相關(guān)性的研究角度提示，患有單純性低甲狀腺素血癥的婦女的早產(chǎn)發(fā)生率高于甲狀腺功能正常的婦女，且隨著FT4水平升高，極早早產(chǎn)的發(fā)生率顯著下降。本研究的結(jié)果有助于進(jìn)一步闡明單純性低甲狀腺素血癥潛在風(fēng)險(xiǎn)，為優(yōu)化臨床決策的策略提供了依據(jù)，并讓我們思考妊娠期甲狀腺功能篩查策略以及左旋甲狀腺素治療的潛在危害和獲益。當(dāng)前還需要進(jìn)一步的研究來闡明單純性低甲狀腺素血癥的潛在病理生理機(jī)制，并研究它是否也是其他不良妊娠結(jié)局的危險(xiǎn)因素。