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宮頸癌是原發(fā)于宮頸部位的惡性腫瘤，是全球女性第4大常見(jiàn)惡性腫瘤，也是女性癌癥死亡的主要原因之一。高危HPV感染是宮頸癌的主要病因，相較于國(guó)外，我國(guó)HPV疫苗上市晚，宮頸癌仍然呈現(xiàn)出發(fā)病率死亡率較高的特點(diǎn)。對(duì)于早期宮頸癌而言，大多數(shù)患者通過(guò)手術(shù)治療即可治愈；而晚期或復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移的宮頸癌無(wú)法手術(shù)，以往多選擇綜合治療手段，且預(yù)后不佳，5年生存率僅為28-70%，成為了臨床醫(yī)生治療的“瓶頸”問(wèn)題。隨著對(duì)免疫治療研究的深入，越來(lái)越多的免疫治療手段上市，像大家可能聽(tīng)過(guò)的CAR-T治療、K藥、O藥等，科學(xué)家們逐漸發(fā)現(xiàn)免疫治療在晚期宮頸癌的治療中似乎有不俗的效果，就此開(kāi)啟了宮頸癌治療的新篇章。

首先我們需要明白的是，什么是腫瘤的免疫治療？實(shí)際上，腫瘤免疫治療已經(jīng)有一百多年的歷史了，早在1891年國(guó)外一科學(xué)家發(fā)現(xiàn)腫瘤患者在細(xì)菌感染之后，機(jī)體的免疫力被激活，使得腫瘤病情有所好轉(zhuǎn)，從此開(kāi)啟了腫瘤免疫治療的研究。正常情況下，免疫系統(tǒng)可以識(shí)別并清除腫瘤細(xì)胞，將腫瘤細(xì)胞扼殺在萌芽階段。但為了生存和生長(zhǎng)，腫瘤細(xì)胞也能夠采用不同策略，使人體的免疫系統(tǒng)受到抑制或識(shí)別不出腫瘤細(xì)胞，不能正常的殺傷腫瘤細(xì)胞，就將發(fā)展為惡性腫瘤，這被稱為免疫逃逸。而腫瘤免疫治療主要是利用各種手段來(lái)增強(qiáng)和激活患者抗腫瘤的免疫反應(yīng)，把腫瘤免疫逃逸的機(jī)制給“掐斷”，恢復(fù)機(jī)體抗腫瘤的免疫功能，從而控制與清除腫瘤的一種治療方法。

絕大部分宮頸癌都是高危HPV長(zhǎng)期感染的結(jié)果，因此相比于其他腫瘤而言，病毒感染本身就會(huì)激活機(jī)體的免疫反應(yīng)，因此宮頸癌局部的免疫細(xì)胞是相對(duì)活躍的。此外，高危HPV感染會(huì)使得病毒基因整合到患者的基因組內(nèi)，使得被感染細(xì)胞表達(dá)病毒抗原，這可以作為免疫治療的靶點(diǎn)之一。因此，理論上來(lái)說(shuō)，宮頸癌患者更容易從免疫治療中獲益。

腫瘤免疫治療方法多種多樣，包括：溶瘤病毒療法、癌癥疫苗、細(xì)胞因子療法、過(guò)繼性細(xì)胞療法和免疫檢查點(diǎn)抑制劑等。在臨床上，過(guò)繼性細(xì)胞療法和免疫檢查點(diǎn)抑制劑是最主要的免疫治療手段，而在宮頸癌的治療中，又以免疫檢查點(diǎn)抑制劑應(yīng)用最為廣泛。

1.免疫檢查點(diǎn)抑制劑

免疫檢查點(diǎn)是免疫系統(tǒng)的調(diào)節(jié)分子，在免疫耐受、腫瘤的免疫逃避中發(fā)揮重要作用，目前宮頸癌治療中常用的免疫檢查點(diǎn)包括程序性死亡蛋白1（PD-1）及其配體（PD-L1）、細(xì)胞毒性T淋巴細(xì)胞抗原4（CTLA-4）和T細(xì)胞免疫球蛋白和ITIM結(jié)構(gòu)域蛋白（TIGIT）。以PD-1和PD-L1為例，我們來(lái)講講免疫檢查點(diǎn)抑制劑的作用原理。實(shí)際上，PD-1是一種重要的免疫抑制分子，主要與PD-L1進(jìn)行結(jié)合，兩者就像鑰匙和鎖，當(dāng)搭配到一起使，才能發(fā)揮出作用。在人體中能殺死腫瘤細(xì)胞的免疫細(xì)胞，如T細(xì)胞、NK細(xì)胞上存在著PD-1的表達(dá)，而PD-L1在腫瘤細(xì)胞上有所表達(dá)，而當(dāng)兩者結(jié)合的時(shí)候，T細(xì)胞的激活就會(huì)受到抑制，進(jìn)而導(dǎo)致T細(xì)胞的衰竭、功能障礙和死亡。腫瘤細(xì)胞則通過(guò)這個(gè)機(jī)制達(dá)成免疫逃避，不斷生長(zhǎng)。而PD-1、PD-L1抑制劑則能定點(diǎn)和T細(xì)胞、腫瘤細(xì)胞表面的PD-1、PD-L1進(jìn)行結(jié)合，抑制它們發(fā)揮作用，破壞腫瘤的免疫逃避，從而達(dá)到殺滅腫瘤的目的。

目前用于宮頸癌的PD-1、PD-L1抑制劑包括帕博利珠單抗、納武利尤單抗、西米普利單抗等等。根據(jù)目前2022年NCCN指南，可作為復(fù)發(fā)/轉(zhuǎn)移性宮頸癌的二線治療，就是指在化療等治療手段不佳時(shí)進(jìn)行應(yīng)用，但需要患者腫瘤細(xì)胞有PD-L1的表達(dá)，臨床上會(huì)進(jìn)行一個(gè)CPS評(píng)分，當(dāng)CPS評(píng)分≥1時(shí)即可使用。研究發(fā)現(xiàn)，對(duì)于晚期復(fù)發(fā)/轉(zhuǎn)移性宮頸癌，二線單用帕博利珠單抗治療的有效率為14.6%，西米普利單抗的有效率為16.4%，療效優(yōu)于化療，但有效率還是較低，仍需要尋找更有效的治療方法。因此，臨床醫(yī)生開(kāi)始研究PD-1、PD-L1抑制劑與化療的聯(lián)合應(yīng)用。根據(jù)KEYNOTE-826的研究結(jié)果顯示，帕博利珠單抗聯(lián)合一線化療（紫杉醇＋鉑類）相比于單獨(dú)應(yīng)用化療而言，患者的無(wú)進(jìn)展生存時(shí)間和總生存時(shí)間顯著延長(zhǎng)，但仍然要求患者的PD-L1 CPS≥1分。因此，在2022年NCCN指南中建議其聯(lián)合一線化療可用于宮頸癌的一線治療方案。

除PD-1、PD-L1抑制劑外，以抑制TIGIT為原理的免疫制劑目前也處在晚期宮頸癌的臨床試驗(yàn)當(dāng)中，并且其單一用藥治療的安全性和耐受性已經(jīng)確立，有望也加入在宮頸癌的治療隊(duì)伍中來(lái)。

除了但免疫檢查點(diǎn)抑制劑外，近期全球首個(gè)雙免疫檢查點(diǎn)抑制劑（PD-1、CTLA-4）在國(guó)內(nèi)上市，被批準(zhǔn)用于既往接受含鉑化療治療失敗的復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移性宮頸癌患者。研究發(fā)現(xiàn)，相較國(guó)內(nèi)已獲批的療法，其在全人群復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移性宮頸癌患者中的中位總生存期達(dá)17.51個(gè)月，比已獲批療法延長(zhǎng)8至13個(gè)月的總生存期。

2. 過(guò)繼性細(xì)胞療法

過(guò)繼性細(xì)胞療法是通過(guò)分離并采集患者自身的免疫細(xì)胞，經(jīng)過(guò)體外培養(yǎng)，使其數(shù)量擴(kuò)增成千倍，或?qū)ψ陨淼拿庖呒?xì)胞進(jìn)行基因改造(通過(guò)基因療法)以增強(qiáng)其抗癌能力，使其能夠靶向殺死腫瘤細(xì)胞，然后再回輸?shù)交颊唧w內(nèi)，從而殺滅體內(nèi)腫瘤細(xì)胞的方法，大家可能聽(tīng)過(guò)的CAR-T治療就屬于其中的一種，但CAR-T在宮頸癌患者治療方面的研究仍處于探索階段。

目前過(guò)繼性細(xì)胞療法中的TIL療法在宮頸癌患者的臨床研究中顯現(xiàn)出效果。TIL細(xì)胞是腫瘤浸潤(rùn)淋巴細(xì)胞，簡(jiǎn)單來(lái)說(shuō)就是一群隱藏在腫瘤內(nèi)部的“臥底細(xì)胞”，但腫瘤病人體內(nèi)的TIL細(xì)胞數(shù)量不足，其殺傷腫瘤的能力難以發(fā)揮出來(lái)。因此，我們就可以通過(guò)分離TIL細(xì)胞，再讓其在體外增殖，回輸?shù)交颊唧w內(nèi)，從而殺滅腫瘤。研究發(fā)現(xiàn)，TIL療法在27名宮頸癌患者中，客觀緩解率可高達(dá)44.4%（12名患者），其中3名患者完全緩解，9名患者部分緩解。TIL細(xì)胞療法在宮頸癌患者中也顯現(xiàn)出較好的療效。

但需要注意的是，免疫治療同樣是一把雙刃劍，部分患者可出現(xiàn)腹瀉、結(jié)腸炎、皮疹、肝毒性、胰腺炎、腎炎等并發(fā)癥，但目前的臨床試驗(yàn)都說(shuō)明，相比于其他腫瘤治療手段而言，免疫治療的副作用是處在可接受范圍的。

總之，免疫治療已經(jīng)逐漸在晚期宮頸癌患者的治療中嶄露頭角，目前也有部分藥物上市可直接使用，同時(shí)也存在著大量藥物還處在臨床試驗(yàn)的。但對(duì)于晚期宮頸癌患者而言，在參考腫瘤特征、副反應(yīng)發(fā)生情況后，如果患者的經(jīng)濟(jì)情況允許（目前免疫治療藥物都較為昂貴），選擇免疫治療不失為一種好的選擇。