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       一、非結(jié)核分枝桿菌的分類及引起的臨床綜合征

(一)非結(jié)核分枝桿菌的分類

       NTM按照生長(zhǎng)速度可分為快生長(zhǎng)非結(jié)核分枝桿菌(rapidly growing nontuberculous mycobacteria,RGM)和慢生長(zhǎng)非結(jié)核分枝桿菌(slowly growing mycobacterial,SGM)。

1. RGM RGM是全球普遍存在的環(huán)境微生物,且比其他分枝桿菌生長(zhǎng)更快,其傳代培養(yǎng)時(shí)間通常在1周內(nèi)。其中臨床最常從氣道樣本中分離出的是膿腫分枝桿菌（Mycobacterium abscessus），最常從非氣道樣本中分離出的則是偶發(fā)分枝桿菌（Mycobacterium fortuitum），此外，龜分枝桿菌（Mycocobacterium chelonae）也較常見。

2．SGM 可導(dǎo)致人類致病的SGM包括鳥分枝桿菌復(fù)合體（Mycobacterium avium complex，MAC）、堪薩斯分枝桿菌（Mycobacterium kansasii）、戈登分枝桿菌、蘇爾加分枝桿菌（Mycobacterium szulgai）、猿分枝桿菌（Mycobac-terium simiae）、蟾分枝桿菌（Mycobacterium renopi）、日內(nèi)瓦分枝桿菌及瑪爾摩分枝桿菌（Mycobacterium mal-moense）等。

（二）不同非結(jié)核分枝桿菌可引起的臨床綜合征

        NTM在人類中可引起以下4種臨床綜合征。

1.肺病 尤其在年齡較大患者（不論是否伴基礎(chǔ)肺?。┖椭夤軘U(kuò)張或囊性纖維化（cystic fibrosis，CF）患者中，其病原體主要是MAC、膿腫分枝桿菌膿腫亞種（subspabscessus）和堪薩斯分枝桿菌。其他可引起肺病的NTM包括蟾分枝桿菌、瑪爾摩分枝桿菌、蘇爾加分枝桿菌和猿分枝桿菌。地理分布在肺部 NTM感染的流行病學(xué)中發(fā)揮重要作用。蟾分枝桿菌在英國(guó)、加拿大,以及其他歐洲國(guó)家相對(duì)更常見,猿分枝桿菌在美國(guó)西南部和以色列相對(duì)更常見。

2.播散性 NTM疾病 常見于嚴(yán)重免疫功能低下患者,尤其是綜合醫(yī)院中HIV感染者及長(zhǎng)期使用皮質(zhì)激素或免疫抑制劑的患者。MAC為其中最常見病原體。

3.淺表淋巴結(jié)炎(尤其是頸淋巴結(jié)炎) 常見于兒童,主要病原體是MAC 和瘰疬分枝桿菌(Mycohacterium scrofulaceum)。

4.皮膚及軟組織感染 通常是微生物直接接種的結(jié)果,病原體主要是海分枝桿菌(Mycobacterium marinum)、潰瘍分枝桿菌、RGM 和包括 MAC在內(nèi)的其他NTM 菌種。該類別中的RGM感染可能是醫(yī)院感染,包括手術(shù)部位感染。

       不同種和亞種的分枝桿菌的藥物敏感性特點(diǎn)不同。例如,膿腫分枝桿菌的膿腫亞種和博萊亞種常有活性誘導(dǎo)型大環(huán)內(nèi)酯類耐藥基因(erm),可導(dǎo)致大環(huán)內(nèi)酯類抗菌藥物耐藥,而馬賽亞種沒有此基因。因此,鑒別NTM的種類對(duì) NTM感染所致疾病的治療非常重要。

二、非結(jié)核分枝桿菌感染的危險(xiǎn)因素
       (一)宿主因素
1.有肺部疾病,如慢性阻塞性肺病(簡(jiǎn)稱“慢阻肺”)、支氣管擴(kuò)張癥、塵肺、CF、原發(fā)性纖毛運(yùn)動(dòng)不良癥(primaryciliarydyskinesia,PCD)、既往結(jié)核病、變應(yīng)性支氣管肺曲霉病(allergicbronchopulmonaryaspergillosis.ABPA)等。
2.胃食管反流(gastroesophagealreflux，GERD)、類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎(rheumatoidarthritis,RA)、維生素D缺乏、營(yíng)養(yǎng)不良。
3.免疫受損人群,如HIV感染、細(xì)胞因子抗體、腫瘤等。
       (二)藥物因素
1.使用免疫抑制劑。
2.使用吸入性糖皮質(zhì)激素。
3.使用腫瘤壞死因子(tumornecrosisfactor,TNF)-a抑制劑等生物制劑。
4.使用化學(xué)治療藥物。
5.使用質(zhì)子泵抑制劑。
     （三）環(huán)境因素
       土壤、室內(nèi)游泳池、熱水浴缸、海岸沼澤排水系統(tǒng)、室內(nèi)加濕器、淋浴器、花園、盆栽土壤、自來(lái)水管道及加熱-冷卻水（心外手術(shù)）等均可使易感人群感染NTM。

三、非結(jié)核分枝桿菌肺病的臨床表現(xiàn)
       綜合醫(yī)院呼吸與危重癥科接診的患者往往是NTM肺病的好發(fā)人群，例如，肺部疾病、GERD、RA、維生素D缺乏、營(yíng)養(yǎng)不良、免疫受損人群（如HIV感染、細(xì)胞因子抗體、腫瘤等）。
       患者臨床表現(xiàn)的癥狀和體征多變，無(wú)特異性，且常與基礎(chǔ)疾病的臨床表現(xiàn)相似，咳嗽、乏力、不適、發(fā)熱、體重減輕、呼吸困難、咯血和胸部不適等均常見，但感染之前沒有肺部疾病的患者也會(huì)出現(xiàn)這些癥狀。
       播散性NTM感染可表現(xiàn)為間歇或持續(xù)發(fā)熱、盜汗、體重減輕及其他非特異癥狀（如乏力、不適和厭食）等，與結(jié)核病類似。如患者骨髓受累，可表現(xiàn)為貧血及中性粒細(xì)胞減少；如患者淋巴網(wǎng)狀組織受累，可表現(xiàn)為淋巴結(jié)腫大或肝大、脾大；如患者胃腸道受累，可表現(xiàn)為腹瀉、腹痛、肝大及轉(zhuǎn)氨酶水平升高。
四、非結(jié)核分枝桿菌肺病的胸部影像學(xué)特點(diǎn)
       NTM肺病患者的胸部影像學(xué)特點(diǎn)主要包括：
①肺空洞，常與肺結(jié)核類似，表現(xiàn)為肺上葉空洞。90％的堪薩斯分枝桿菌或50％的MAC感染者均可出現(xiàn)肺空洞，肺蟾蜍分枝桿菌感染者中也可見肺空洞。與肺結(jié)核相比，NTM感染導(dǎo)致的肺空洞壁薄，且周圍實(shí)質(zhì)不透光性更低。
②支氣管擴(kuò)張和結(jié)節(jié)。超過50％的MAC感染者表現(xiàn)為結(jié)節(jié)伴支氣管擴(kuò)張，最常發(fā)生于右肺中葉和舌葉。有肺部結(jié)節(jié)患者的培養(yǎng)陽(yáng)性率遠(yuǎn)高于無(wú)肺部結(jié)節(jié)患者（53％vs，4％）。膿腫分枝桿菌、猿分枝桿菌、堪薩斯分枝桿菌等感染者也可出現(xiàn)結(jié)節(jié)或支氣管擴(kuò)張。NTM肺病的支氣管擴(kuò)張?jiān)谟曳沃腥~和左肺舌段較為常見,也可表現(xiàn)為彌漫性支氣管擴(kuò)張,以及廣泛或成簇分布的“樹芽征”,與彌漫性泛細(xì)支氣管炎類似。
③孤立性結(jié)節(jié),MAC肺部感染者可表現(xiàn)為與肺癌相似的孤立性肺結(jié)節(jié)。
④致密實(shí)變。
⑤胸腔積液罕見,胸膜增厚常見。

五、非結(jié)核分枝桿菌肺病的診斷
      (一)臨床表現(xiàn)
       患者出現(xiàn)以下臨床表現(xiàn)同時(shí)具有病原學(xué)依據(jù),方可診斷為NTM肺病。
①具有肺部或全身癥狀,同時(shí)具有相應(yīng)的影像學(xué)表現(xiàn),如胸部X線片可見結(jié)節(jié)或空洞;
②高分辨率CT可見支氣管擴(kuò)張伴多發(fā)小結(jié)節(jié),且除外其他診斷。
       (二)病原學(xué)檢測(cè)
1.病原學(xué)診斷依據(jù)具有以下結(jié)果之一:
①痰NTM培養(yǎng)陽(yáng)性,且至少2次,并為同一菌種;
②支氣管沖洗/灌洗液NTM培養(yǎng)陽(yáng)性,至少1次;
③肺活檢病理符合分枝桿菌感染(肉芽腫性炎或抗酸陽(yáng)性)+組織NTM培養(yǎng)陽(yáng)性;
④肺活檢病理符合分枝桿菌感染(肉芽腫性炎或抗酸陽(yáng)性)+痰/支氣管肺泡灌洗液NTM培養(yǎng)陽(yáng)性,至少1次；
⑤胸膜液或其他正常情況下無(wú)菌的肺外部位培養(yǎng)結(jié)果為陽(yáng)性。
2.病原學(xué)檢測(cè)方法  患者持續(xù)存在氣道癥狀,且胸部影像學(xué)可見慢性肺部浸潤(rùn)(不論是否伴有肺空洞)時(shí),應(yīng)考慮NTM感染的可能。診斷性評(píng)估應(yīng)包括痰涂片和痰培養(yǎng),評(píng)估時(shí)應(yīng)至少獲得3天的痰標(biāo)本。無(wú)痰患者采用誘導(dǎo)痰標(biāo)本常能獲得陽(yáng)性結(jié)果。如果上述檢查結(jié)果為陰性但病變?nèi)猿掷m(xù)存在,則應(yīng)進(jìn)行支氣管鏡檢查,支氣管肺泡灌洗(bronchoalveolarlavage,BAL)和/或經(jīng)支氣管活檢也有助于診斷。
       此外,上述標(biāo)本可采用直接同源基因或序列比較方法、間接同源基因或序列比較方法,以及二代測(cè)序技術(shù)(nextgenerationsequencing,NGS)等分子生物學(xué)方法進(jìn)行NTM鑒定,其具有需要菌量少、快速、高效等優(yōu)點(diǎn)。
       NTM陽(yáng)性痰培養(yǎng)結(jié)果必須謹(jǐn)慎解讀,因?yàn)檫@些微生物的毒力不同,并可存在于氣道但不導(dǎo)致持續(xù)感染。另外，NTM在自然環(huán)境中常見,尤其是自來(lái)水(液態(tài)或凍結(jié))可能含有NTM,污染臨床和實(shí)驗(yàn)室樣本。
       由于多數(shù)NTM所致肺部疾病為惰性,故可隨時(shí)間推移進(jìn)行仔細(xì)評(píng)估。
六、非結(jié)核分枝桿菌肺病的治療
        (一)治療原則
       由于NTM在自然界中廣泛存在,單次痰培養(yǎng)陽(yáng)性結(jié)果不能作為NTM治療的依據(jù);此外,NTM治療療程長(zhǎng),且常需要多種藥物聯(lián)合應(yīng)用,發(fā)生不良反應(yīng)的風(fēng)險(xiǎn)高,因此,需要充分評(píng)估患者的診斷,結(jié)合患者的全身情況,與患者協(xié)商做出個(gè)體化的治療選擇。通常應(yīng)遵循以下治療原則。
1.符合診斷標(biāo)準(zhǔn)并不意味著必須進(jìn)行治療。應(yīng)個(gè)體化權(quán)衡治療獲益及潛在風(fēng)險(xiǎn),對(duì)于不常見的NTM菌種或常為環(huán)境污染菌者,應(yīng)咨詢微生物學(xué)專家。不建議對(duì)疑似NTM肺病進(jìn)行試驗(yàn)性治療。
2.確診的NTM肺病需要治療,尤其是痰抗酸染色陽(yáng)性和/或影像學(xué)有肺空洞的NTM肺病。
3.根據(jù)菌種鑒定和藥物敏感試驗(yàn)結(jié)果指導(dǎo)制定治療方案。
4.不同NTM肺病的用藥種類和療程不同,建議制定個(gè)體化的治療方案。
        對(duì)于無(wú)HIV感染的患者,可指導(dǎo)播散性MAC肺部感染治療的數(shù)據(jù)有限。藥物治療通常需使用抗分枝桿菌藥物,并且至少治療數(shù)月。為達(dá)到最佳療效,還必須糾正免疫抑制。為了實(shí)現(xiàn)臨床治愈,播散性疾病患者可能還需要輔助性手術(shù)干預(yù),如瓣膜置換術(shù)、關(guān)節(jié)置換術(shù)或感染骨骼的清創(chuàng)術(shù)。
       日前,對(duì)于治療NTM感染藥物的體外藥物敏感試驗(yàn)結(jié)果與臨床療效的關(guān)系尚不明確,因此,藥物敏感試驗(yàn)僅在有條件的患者中進(jìn)行。如果分離株對(duì)大環(huán)內(nèi)酯類藥物敏感,通常采取類似于MAC肺病的多藥聯(lián)用方案(大環(huán)內(nèi)酯類藥物+乙胺丁醇+利福霉素)。對(duì)于感染范圍廣泛、病情嚴(yán)重甚至危及生命的患者,在治療最初的8~12周還應(yīng)靜脈或肌肉注射氨基糖苷類藥物(如阿米卡屋),部分患者可能需要進(jìn)行更長(zhǎng)時(shí)間的胃腸外治療。如果分離株對(duì)大環(huán)內(nèi)酯類耐藥,可采用乙胺丁醇十利福霉素(首選利福布?。改c外氨基糖苷類藥物，氯法齊明可能也有一定療效，而氟喹諾酮類藥物沒有確切療效?？诜幬镄杳刻旆?，胃腸外氨基糖苷類藥物為每周給藥3～5次。
目前尚無(wú)最佳療程推薦，但通常至少需要持續(xù)治療6個(gè)月。一般說來(lái)，初始治療后，每1～2個(gè)月復(fù)查痰培養(yǎng)，直至轉(zhuǎn)陰（至少連續(xù)2次，間隔4周以上）；之后每2～3個(gè)月復(fù)查痰培養(yǎng)，治療療程至少為第一次轉(zhuǎn)陰后12個(gè)月。確切的治療時(shí)間取決于NTM感染的基礎(chǔ)原因或易感性。例如，對(duì)于有基礎(chǔ)免疫抑制的患者，療程取決于免疫缺陷的嚴(yán)重程度和可逆性。對(duì)于存在可逆性或暫時(shí)性免疫抑制的患者，療程與免疫功能恢復(fù)的HIV感染伴播散性MAC感染患者相近，應(yīng)至少治療12個(gè)月。對(duì)于持續(xù)性、重度免疫抑制的患者，可能需要終身維持治療。
     （二）治療方法
1．對(duì)于偶然分枝桿菌感染患者  必須治療基礎(chǔ)病因。改善后可能不再需要進(jìn)行抗感染治療，或可降低抗感染治療的強(qiáng)度。
2．對(duì)于全身給藥存在困難的NTM感染患者例如，由于對(duì)氨基糖苷類藥物有不良反應(yīng)而禁忌使用，或需要長(zhǎng)期治療，以及治療的目標(biāo)是改善臨床癥狀而非治愈疾病時(shí)，可采用霧化吸入阿米卡星治療。
3．對(duì)于播散性RGM感染患者播散性RGM感染最常發(fā)生于免疫功能受損的患者，可表現(xiàn)為多發(fā)性皮下結(jié)節(jié)（假性結(jié)節(jié)性紅斑）或自發(fā)性排膿的膿腫。此時(shí)需要進(jìn)行以下病因篩查：γ干擾素受體缺陷，信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)及轉(zhuǎn)錄激活蛋白1（signaltransducerandactivatoroftranscription1，STAT1）缺陷，針對(duì)γ干擾素的自身抗體、HIV感染或其他原因所致CD4淋巴細(xì)胞減少及使用TNF-α抑制劑，尤其是英夫利西單抗和阿達(dá)木單抗等。以上病因需在個(gè)體化病情評(píng)估后進(jìn)行針對(duì)性治療。
4．對(duì)于廣泛皮膚病變、膿腫形成或藥物治療效果不佳的患者此類患者可能需要手術(shù)治療。移除異物（如乳房植入物或經(jīng)皮導(dǎo)管）是治愈的關(guān)鍵。

NTM肺病是呼吸與危重癥醫(yī)學(xué)科的常見感染之一，其病原多樣，患者狀態(tài)各異，需要審慎地評(píng)估患者的基礎(chǔ)免疫狀況及病原體類型，結(jié)合患者治療意愿，制定個(gè)體化的治療方案。