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深部腦刺激（DBS）治療難治性強迫癥現狀

深部腦刺激 (DBS) 是一種已獲批準的強迫癥 (OCD) 療法，盡管療效顯著，但很少使用，這使人們無法獲得有效的治療。強迫癥的特征是令人痛苦的想法（強迫思維）和重復的心理或行為行為（強迫動作），強迫癥影響全球2-3%的人口，并可能導致嚴重的殘疾并對生活質量產生不利影響。一線治療包括通過認知行為療法 (CBT) 和藥物療法（最常見的 5-羥色胺再攝取抑制劑）進行暴露和反應預防。盡管使用了最好的藥物治療，強迫癥往往是慢性和持續(xù)的，并且損害很常見。 事實上，大量患有嚴重強迫癥的患者對這些常規(guī)療法沒有反應。難治性強迫癥患者可能適合接受腦毀損手術或DBS。

DBS涉及將電極雙邊放置到特定的大腦區(qū)域，電極連接到皮下放置的脈沖發(fā)生器。自1987年以來，全球有超過200,000名患者接受了DBS治療，主要針對帕金森病等運動障礙，并具有可靠的安全記錄。在精神疾病領域，DBS已被很多國家的食品藥品監(jiān)督管理局批準，用于治療選定的難治性強迫癥病例，但許多患者獲得這種治療的機會受到限制。

DBS無論是針對強迫癥還是針對運動障礙或其他精神疾病，都是從立體定向毀損手術演變而來的。OCD的第一種毀損方法是內囊前肢切開術，由Jean Talairach和Lars Leksell在1940年代和1950年開發(fā)，該方法包括使用立體定向方法在內囊（ALIC）的前肢產生熱損傷，以選擇性地抑制病理性過度活躍的額丘腦回路。由于其在治療運動障礙方面的成功，DBS 在幾十年后被引入精神病學領域，當時Bart Nuttin及其同事使用DBS治療難治性強迫癥患者，并且還針對 ALIC提供了一種可調節(jié)、可編程的毀損替代方案。

基于來自世界各地不同中心的幾項后續(xù)DBS實驗，對與強迫癥相關的大腦回路的認識已大大提高。白質（腹囊）和灰質（伏隔核和終紋床核 (BNST)）的各種解剖學相鄰區(qū)域構成了DBS靶標，廣泛稱為“腹側內囊/腹側紋狀體（VC/VS）。2009年，美國食品和藥物管理局 (FDA) 批準DBS在人道主義設備豁免 (H050003) 下針對ALIC治療強迫癥,批準允許任何美國中心執(zhí)行此類程序，前提是它們獲得當地機構審查委員會的批準并監(jiān)測結果。同年,DBS在歐洲的強迫癥也獲得了CE批準。美國和歐洲的批準都引用了安全性和證明“使用該設備對健康的可能好處超過了使用該設備造成的傷害或疾病風險”。這種以證據為基礎的信心程度與對實驗性或研究性療法的安全性和有效性特征的不可知論形成鮮明對比，后者受研究器械豁免而非人道主義器械豁免監(jiān)管。

2014年，世界立體定向和功能學會聚集了包括神經外科醫(yī)生、精神病學家、神經學家、神經倫理學家和哲學家在內的該領域的國際專家組出版了精神疾病立體定向神經外科共識指南。 該小組采用了類似于其他神經外科手術預期的“已批準”療法的定義：“至少需要發(fā)表來自兩個不同研究小組的兩項盲法（如果可能）隨機對照臨床試驗，均顯示可接受的風險- 效益比，至少與其他現有療法相當“ 。 該小組還采用了精神科醫(yī)生同意的頑固性強迫癥的定義，作為DBS的指征。

治療難治性定義為對至少以下情況的反應不足：兩次以最大耐受劑量使用選擇性 5-羥色胺再攝取抑制劑至12周的試驗；一項以最大耐受劑量進行至少12周的氯米帕明試驗；一項抗精神病藥物與上述藥物之一聯(lián)合至少八周的強化試驗；以及由心理治療師確認的基于暴露的CBT的完整試驗。

到目前為止，已經發(fā)表了幾項滿足這些標準的強迫癥的DBS試驗。有效的證據，2010年Denys 等人在荷蘭發(fā)表了一項針對強迫癥的DBS隨機試驗（延遲隨機化設計）的結果，該試驗針對大腦的ALIC伏隔核區(qū)域 ，經過八個月的DBS治療優(yōu)化后，16名患者被隨機分配到為期兩周的交叉期； 16名患者中有9名是完全反應者，耶魯-布朗強迫癥量表 (Y-BOCS) 評分平均下降46%，“反應”定義為 Y- 評分至少下降 35%。 在交叉階段，Y-BOCS 評分的平均差異為 8.3 分（P = 0.004）；也就是說，提高了25%。六年后，Luyten 等人，來自比利時的研究報告了一項針對ALIC-BNST的DBS雙盲隨機交叉研究的結果，該研究針對隊列中24名患者中的17名， 在比較雙盲的DBS階段和非DBS階段時，他們觀察到響應率為53%，Y-BOCS 分數的中位數提高了37%，每個階段都持續(xù)三個月以使階段之間穩(wěn)定。在隨后的開放標簽階段，67% 的患者表現出完全反應，Y-BOCS 評分的中位下降為58%。

2021年初，莫斯利等人在澳大利亞對9名患者進行了隨機雙盲試驗，進一步增加了ALIC-BNST DBS的證據基礎。手術后，參與者進入為期3個月的隨機、雙盲、假程控階段，然后進行為期12個月的開放標簽刺激，其中包含CBT課程。 在盲階段，刺激比假治療提供了顯著的益處（P = 0.025；Y-BOCS 評分的平均差異為 4.9 分）。在隨后的開放階段，Y-BOCS 分數平均下降了 50%（17 分），9名參與者中有7名（78%）被歸類為響應者。值得注意的是，這項研究的結果還突出了CBT的協(xié)同效應，當添加到DBS時，它進一步降低了 4.8 分（P = 0.011）。

最近，美國的Provenza等人采用了一種開放標簽DBS優(yōu)化設計，其中包含 CBT提升，然后是雙盲停藥。在開放標簽優(yōu)化期間，五名參與者中的所有五名（100%）都是完全響應者，Y-BOCS分數平均降低了55%。在雙盲停藥期間，所有五人都惡化，達到預設的逃逸標準，然后隨著DBS的重新啟動而改善，這表明DBS反應是真實的，不是假的或由于安慰劑

這些來自不同中心的試驗均采用嚴格的盲法設計，表明DBS可成功用于世界各地對其他治療有抵抗力、受嚴重影響的患者。長期隨訪研究也記錄了幾年內反應的持久性。 還研究了DBS的其他腦靶標，其中三項DBS試驗應用于丘腦底核的邊緣前內側區(qū)域，現在符合1級證據的標準。

所有上述試驗都證明了DBS對假刺激的顯著影響。值得一提的是CBT與DBS結合時的附加效應的新報道。根據納入標準的定義，所有這些參與者之前都曾失敗過CBT，因此，經過數月的DBS治療，其有益效果不僅從治療的角度令人鼓舞，而且還提供了機械協(xié)同作用的暗示：DBS 可能會打開有益手術前無法實現CBT的效果的大門。DBS不應被視為治療設備中的最后手段，而應被視為補充常規(guī)治療效果的連續(xù)協(xié)同方法的一部分。

使用DBS作為難治性強迫癥的治療得到了監(jiān)管部門的批準和基于幾項盲法隨機對照試驗的有力證據。但重度強迫癥患者被拒絕接受這種可能挽救生命的療法，部分原因是拒絕提供保險，這使得該療法對于所有患者在經濟上幾乎不可行；此外，許多精神病學家和心理學家可能沒有意識到DBS治療強迫癥的潛力，或者基于腦葉切除術時代的持久遺留，認為這種手術是無效或不安全的。用于強迫癥的DBS是安全有效的，并獲得了監(jiān)管部門的批準，但盡管如此，絕大多數頑固性強迫癥患者并未得到治療。