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盡管調(diào)整了冠狀動(dòng)脈疾病或高血壓等伴隨風(fēng)險(xiǎn)，但糖尿病患者發(fā)生心肌病和心力衰竭的風(fēng)險(xiǎn)明顯更高。這導(dǎo)致人們?cè)絹?lái)越多地認(rèn)識(shí)到一種稱為“糖尿病性心肌病”的獨(dú)特疾病過(guò)程。在這篇文章中，我們對(duì)這種疾病的發(fā)病機(jī)制和治療進(jìn)行了廣泛的回顧。從臨床角度來(lái)看，醫(yī)生應(yīng)該意識(shí)到這一點(diǎn)，并且應(yīng)該考慮早期篩查，因?yàn)樵缙谔悄虿⌒孕募〔〉奈锢碜C據(jù)可能難以發(fā)現(xiàn)。疾病的早期發(fā)現(xiàn)應(yīng)提示加強(qiáng)血糖控制，避免伴隨的危險(xiǎn)因素，使用藥物如b受體阻滯劑和腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)拮抗劑。從研究角度來(lái)看，需要對(duì)糖尿病患者心肌組織進(jìn)行更多的研究。需要進(jìn)行臨床試驗(yàn)來(lái)評(píng)估糖尿病性心肌病和纖維化在疾病早期的發(fā)展，以及針對(duì)糖尿病性心肌病患者進(jìn)行藥物干預(yù)的臨床試驗(yàn)。

到2025年，肥胖和久坐不動(dòng)的生活方式的流行預(yù)計(jì)將導(dǎo)致3億多人患有糖尿病。1糖尿病患者發(fā)生微血管和大血管疾病的風(fēng)險(xiǎn)明顯更高，心臟死亡率與確診患有心臟病的非糖尿病患者相當(dāng)。2糖尿病患者在調(diào)整了冠心病或高血壓等伴隨風(fēng)險(xiǎn)后，發(fā)生心力衰竭的風(fēng)險(xiǎn)仍在增加。Rubler等人最初在1972年描述了這一現(xiàn)象，他們報(bào)告了4例沒(méi)有高血壓、冠心病、瓣膜性心臟病或先天性心臟病的糖尿病心力衰竭患者的數(shù)據(jù)。這導(dǎo)致人們?cè)絹?lái)越多地認(rèn)識(shí)到一種稱為“糖尿病性心肌病”的獨(dú)特疾病過(guò)程。“在許多流行病學(xué)研究中，糖尿病在診斷為心力衰竭的患者中占很大比例。弗雷明漢研究、英國(guó)前瞻性糖尿病研究、心血管健康研究和歐洲心力衰竭調(diào)查都表明，糖尿病的存在可能單獨(dú)增加發(fā)生心力衰竭的風(fēng)險(xiǎn)。一些臨床研究[12]表明，糖尿病性心肌病與心肌肥厚和心肌僵硬存在一致的關(guān)聯(lián)，兩者都獨(dú)立于高血壓。這些關(guān)聯(lián)提供了一個(gè)可信的存在糖尿病心肌病作為一個(gè)獨(dú)特的臨床實(shí)體。在下面的綜述中，我們?cè)噲D提供一個(gè)全面的洞察這種臨床狀況，并討論可能的潛在機(jī)制和治療方案。

定義

糖尿病性心肌病被定義為獨(dú)立于CAD或高血壓等已知原因發(fā)生的心室功能障礙。盡管由于血管并發(fā)癥，糖尿病患者患結(jié)構(gòu)性心臟病的風(fēng)險(xiǎn)增加，但糖尿病性心肌病的概念表明，這是對(duì)心肌的直接細(xì)胞損傷。因此，高血壓和冠心病患者很可能有與這些疾病過(guò)程相關(guān)的心肌改變，但特定的心肌病也可能影響繼發(fā)于糖尿病的心肌，造成協(xié)同不良反應(yīng)，如糖尿病和高血壓合并時(shí)所見。

心臟的改變

從實(shí)驗(yàn)、病理、流行病學(xué)和臨床研究中積累的數(shù)據(jù)表明，糖尿病會(huì)導(dǎo)致心臟結(jié)構(gòu)和功能的改變。

結(jié)構(gòu)變化

在一份來(lái)自強(qiáng)心臟研究的報(bào)告中，10名糖尿病患者與非糖尿病患者相比，左心室(LV)質(zhì)量、壁厚和動(dòng)脈硬度更高，收縮功能降低。這些異常與體重指數(shù)和血壓無(wú)關(guān)。Framingham Heart Study 5的數(shù)據(jù)表明，女性糖尿病患者的左室質(zhì)量和壁厚最為突出，這些因素與葡萄糖耐受不良和肥胖程度成正比。同心圓重構(gòu)或局部壁厚增加而不伴有左室肥厚也是糖尿病的一個(gè)特征11，盡管單獨(dú)來(lái)看它可能不影響收縮或舒張功能。糖尿病相關(guān)的同心肥厚(由左室質(zhì)量和壁厚定義)與舒張功能障礙有關(guān)，而偏心肥厚與收縮功能障礙有關(guān)。

功能變化

糖尿病患者的左室舒張功能障礙最初是通過(guò)心導(dǎo)管術(shù)發(fā)現(xiàn)的。Regan等14證實(shí)，在沒(méi)有冠心病和沒(méi)有心衰臨床證據(jù)的正常血壓的糖尿病患者中，左室舒張末期壓升高，左室舒張末期容積降低，射血分?jǐn)?shù)(EF)正常。無(wú)創(chuàng)舒張功能障礙的評(píng)估主要依賴于多普勒對(duì)傳入量、流速、流型、等容松弛時(shí)間和減速時(shí)間的研究。左室彈射時(shí)間往往縮短，預(yù)彈射時(shí)間長(zhǎng)度和預(yù)彈射時(shí)間與左室彈射時(shí)間之比往往增加。舒張異常被認(rèn)為是糖尿病性心肌病最早的功能影響。在20例I型和20例II型糖尿病患者中，收縮功能參數(shù)正常，但與12例健康對(duì)照相比，無(wú)明顯心血管疾病的糖尿病患者的舒張功能明顯受損。在另一項(xiàng)對(duì)血糖控制良好的血壓正常的無(wú)癥狀2型糖尿病患者的研究中，發(fā)現(xiàn)47%的患者存在舒張功能障礙。16其他使用更靈敏方法的研究報(bào)道，多達(dá)75%的糖尿病患者表現(xiàn)出舒張功能異常。雖然許多研究證實(shí)左室收縮功能障礙與糖尿病有關(guān)，但這一發(fā)現(xiàn)尚未得到統(tǒng)一的報(bào)道。無(wú)創(chuàng)心臟功能評(píng)估顯示，無(wú)明顯衰竭的糖尿病患者射血前功能延長(zhǎng)，射血時(shí)間縮短，兩者都與靜息左室射血分?jǐn)?shù)(LVEF)降低和收縮功能減弱相關(guān)。19糖尿病患者在運(yùn)動(dòng)后，左心室血流循環(huán)也較低，表明心臟儲(chǔ)備減少。20早期左室收縮功能障礙與正常左室vef已被描述。更靈敏的收縮期評(píng)估技術(shù)，如應(yīng)變、應(yīng)變率和心肌組織多普勒速度，可以檢測(cè)糖尿病患者的臨床前收縮期異常。使用這些敏感的方法，一些研究已經(jīng)證明了舒張功能障礙患者的收縮功能的細(xì)微異常。21e23這導(dǎo)致了舒張功能障礙是否單獨(dú)存在的問(wèn)題，24而其他人則質(zhì)疑這些細(xì)微的收縮畸形與舒張功能障礙的相關(guān)性。在大多數(shù)研究中，右心室(RV)功能實(shí)際上被忽略了。一些研究表明，糖尿病損害右心室舒張功能26和右心室收縮功能。

病理變化

糖尿病心臟活檢的常見表現(xiàn)是間質(zhì)纖維化、心肌細(xì)胞肥大和收縮蛋白糖基化增加。28e30它們有助于糖尿病患者舒張順應(yīng)性降低和心室肥厚。Van Heerebek等31報(bào)道，在糖尿病患者中，晚期糖基化終產(chǎn)物(AGEs)的沉積和膠原的沉積是心衰伴EF降低患者左室僵硬度增加的重要決定因素，而心肌細(xì)胞靜息張力高是心衰伴EF正?；颊咦笫医┯捕仍黾拥闹饕獩Q定因素。

糖尿病性心肌病的發(fā)病機(jī)制

糖尿病性心肌病的發(fā)病機(jī)制是多因素的。高血糖、高血脂和高胰島素血癥誘導(dǎo)下游轉(zhuǎn)錄因子的改變，從而導(dǎo)致基因表達(dá)、心肌底物利用、心肌細(xì)胞生長(zhǎng)、內(nèi)皮功能和心肌順應(yīng)性的改變。這些過(guò)程并非相互排斥，可能協(xié)同發(fā)展為糖尿病性心肌病(表1;圖1)。

高血糖

高血糖癥可能通過(guò)一系列次生轉(zhuǎn)導(dǎo)因子介導(dǎo)其損傷作用，尤其是活性氧(ROS)和AGEs?；钚匝醢幌盗懈呋钚缘难趸肿?，由自由基(超氧化物)和能夠產(chǎn)生自由基的化學(xué)物質(zhì)(過(guò)氧化氫)組成。當(dāng)活性氧的產(chǎn)生超過(guò)其抗氧化防御的降解時(shí)，氧化應(yīng)激就存在，由此產(chǎn)生的活性氧升高對(duì)心血管系統(tǒng)有許多有害影響，通過(guò)氧化損傷細(xì)胞，通過(guò)干擾一氧化氮(NO)破壞血管止血，以及通過(guò)調(diào)節(jié)有害的細(xì)胞內(nèi)信號(hào)傳導(dǎo)途徑:所謂的氧化還原信號(hào)傳導(dǎo)。雖然在生理狀態(tài)下，細(xì)胞內(nèi)產(chǎn)生的ROS大部分來(lái)自線粒體，但在疾病狀態(tài)下，它們由一系列其他來(lái)源產(chǎn)生。煙酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸(NADPH)氧化酶群已被認(rèn)為是ROS的來(lái)源。這些酶作為從NADPH到分子氧的電子轉(zhuǎn)移的催化劑，導(dǎo)致自由基的產(chǎn)生。氧化還原信號(hào)通過(guò)與多種轉(zhuǎn)錄因子的相互作用，影響生長(zhǎng)相關(guān)基因的表達(dá)，進(jìn)而影響收縮功能。ROS的增加導(dǎo)致DNA損傷和作為修復(fù)酶的聚(ADP核糖)聚合酶(PARP)的激活。33然而，PARP也介導(dǎo)核糖基化和甘油醛磷酸脫氫酶(GADPH)的抑制，將葡萄糖從糖酵解途徑轉(zhuǎn)移到其他生化途徑，這些途徑被認(rèn)為是高血糖介導(dǎo)的細(xì)胞損傷的介質(zhì)。這些包括AGEs的增加，己糖胺和多元醇通量的增加，以及經(jīng)典形式的蛋白激酶C(PKC)的激活。PARP還通過(guò)激活核因子(NF)kb和誘導(dǎo)血管收縮因子內(nèi)皮素1及其受體的過(guò)度表達(dá)來(lái)促進(jìn)心臟損傷。PKC使一些直接參與心臟興奮-收縮偶聯(lián)的蛋白磷酸化，從而擾亂肌細(xì)胞中的鈣處理。繼發(fā)于高血糖的age的增加可能改變結(jié)構(gòu)蛋白并導(dǎo)致心肌硬度增加。AGEs產(chǎn)生于細(xì)胞內(nèi)葡萄糖自氧化生成乙二醛、Amadori產(chǎn)物分解、甘油醛-3-磷酸和磷酸二羥丙酮裂解生成甲基乙二醛。這些活性二羰基與蛋白質(zhì)的氨基酸殘基相互作用，改變介導(dǎo)持續(xù)細(xì)胞變化的基質(zhì)成分的功能特性。這些修飾可以是肽鏈上單個(gè)分離的改變，也可以是在蛋白質(zhì)內(nèi)部或蛋白質(zhì)之間產(chǎn)生交聯(lián)的多個(gè)AGE修飾。長(zhǎng)壽命的細(xì)胞外蛋白，如膠原蛋白和彈性蛋白，特別容易受到AGE交聯(lián)積累的影響。這會(huì)損害膠原蛋白降解的能力，導(dǎo)致膠原蛋白積聚或纖維化。膠原蛋白和彈性蛋白的交聯(lián)以及由此產(chǎn)生的纖維化也會(huì)導(dǎo)致心肌僵硬增加和心臟舒張受損。氨基胍(AGE形成和蛋白質(zhì)交聯(lián)的抑制劑)已被證明可以改善左室結(jié)構(gòu)和功能的變化。此外，在動(dòng)物模型中，使用交聯(lián)斷路劑，如氯化alagerium和 ALT-711，可以降低左室質(zhì)量和僵硬度。38,39 AGE受體(RAGEs)存在于心肌細(xì)胞40中，是嚙齒動(dòng)物心臟缺血再灌注損傷的重要組成部分。41氧化應(yīng)激增加AGE和RAGE的表達(dá)，導(dǎo)致NF-kb的激活，從而導(dǎo)致心肌肌球蛋白重鏈(MHC)基因表達(dá)從a-MHC到b-MHC亞型的轉(zhuǎn)換，改變心肌收縮性。42脫氫表雄酮已被證明可以降低streptozotocinà大鼠組織中膠原I、膠原IV和纖維連接蛋白的水平，并恢復(fù)乳頭肌的收縮能力。 RAGE為糖尿病并發(fā)癥的潛在治療提供了另一個(gè)靶點(diǎn)。晚期糖基化的過(guò)程與心肌鈣處理的改變和收縮性有關(guān)。45肌漿/內(nèi)質(zhì)網(wǎng)ca2+eATPase(SERCA) 2a在釋放后負(fù)責(zé)補(bǔ)充細(xì)胞內(nèi)鈣儲(chǔ)存;這導(dǎo)致收縮終止，因此在心臟松弛中起著不可或缺的作用。為了發(fā)生松弛，鈣離子必須從細(xì)胞質(zhì)中去除，其中大部分由SERCA泵回肌漿網(wǎng)，而其余的則通過(guò)肌層Na-Ca-2-交換(NCX)，質(zhì)膜Ca-2-atp酶(PMCA)或線粒體鈣單通道排出細(xì)胞。在1型和2型糖尿病嚙齒動(dòng)物模型中，所有參與興奮-收縮耦合的轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白(SERCA、47 NCX、 ryanodine受體和PMCA)的表達(dá)、活性和功能都發(fā)生了改變，細(xì)胞內(nèi)鈣信號(hào)也發(fā)生了功能障礙。

脂肪酸

糖尿病的一個(gè)重要代謝改變是游離脂肪酸(FFA)濃度的增加和心肌FFA攝取和氧化的增加。實(shí)驗(yàn)?zāi)Ｐ惋@示，心臟對(duì)FFA的使用和氧化增加，這增加了對(duì)缺血的易感性，并可能導(dǎo)致脂質(zhì)積累、能量剝奪、胰島素抵抗惡化，最終導(dǎo)致心肌病。心肌細(xì)胞通過(guò)上調(diào)線粒體b氧化處理所需酶的表達(dá)來(lái)響應(yīng)FFA的增加。這些酶受核轉(zhuǎn)錄因子過(guò)氧化物酶體增殖活性受體(PPAR)的轉(zhuǎn)錄控制。高FFA水平激活PPAR，通過(guò)心肌脂肪酸氧化和心肌脂肪酸利用導(dǎo)致FFA使用增加。50此外，游離脂肪酸抑制丙酮酸脫氫酶，從而損害心肌能量產(chǎn)生并導(dǎo)致糖酵解中間體和細(xì)胞內(nèi)脂質(zhì)的積累。這種積累可導(dǎo)致神經(jīng)酰胺分子家族的非氧化生產(chǎn)增加，這是一種有毒的脂質(zhì)產(chǎn)物。神經(jīng)酰胺由鞘磷脂和一種脂肪酸組成，在細(xì)胞的細(xì)胞膜中濃度很高，它們構(gòu)成鞘磷脂的一個(gè)組成部分，鞘磷脂是脂質(zhì)雙分子層的主要成分。研究者報(bào)道心肌細(xì)胞中神經(jīng)酰胺水平的增加與氧化應(yīng)激、細(xì)胞凋亡和收縮功能下降有關(guān)。

高胰島素血癥

由于胰島素受體和胰島素樣生長(zhǎng)因子(IGF) 1受體在細(xì)胞外結(jié)構(gòu)域的相似性，胰島素水平的升高可以通過(guò)與IGF-1受體結(jié)合而促進(jìn)細(xì)胞肥大，盡管這種結(jié)合的親和力要小得多。54IGF-1通過(guò)激活鈣調(diào)素依賴性磷酸酶鈣調(diào)磷酸酶(calcalineurin)和誘導(dǎo)活化T細(xì)胞(NFATC)中轉(zhuǎn)錄因子核因子的核易位，刺激骨骼肌肥大和糖溶代謝的轉(zhuǎn)換1。55胰島素也通過(guò)介導(dǎo)葡萄糖攝取的P13Ka/Akt-1通路刺激心臟肥厚。Akt-1磷酸化并使糖原合成酶激酶3b失活，糖原合成酶激酶3b是一種公認(rèn)的通過(guò)NFATC-3控制肥厚過(guò)程的核轉(zhuǎn)錄抑制劑。腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)(RAAS)

RAAS的激活在糖尿病性心肌病的發(fā)展中所起的作用是公認(rèn)的。糖尿病期間RAAS的激活已被證明與糖尿病心臟中氧化損傷、心肌細(xì)胞和內(nèi)皮細(xì)胞凋亡和壞死的增加有關(guān)，58這有助于增加間質(zhì)纖維化。這種功能障礙的基礎(chǔ)尚不清楚;然而，通過(guò)血管緊張素-1受體的直接信號(hào)傳導(dǎo)導(dǎo)致NADPH氧化酶活性升高和ROS升高，從而導(dǎo)致心肌細(xì)胞氧化損傷和內(nèi)皮細(xì)胞凋亡。已有研究表明，醛固酮和葡萄糖通過(guò)刺激RAAS失調(diào)患者的肌成纖維細(xì)胞生長(zhǎng)介導(dǎo)心臟纖維化。臨床研究表明，醛固酮拮抗劑治療心力衰竭患者心血管死亡率降低。

銅代謝紊亂

糖尿病患者血清銅水平升高，微血管并發(fā)癥和高血壓患者血清銅水平最高。高血糖可破壞銅藍(lán)蛋白和白蛋白的銅結(jié)合特性，導(dǎo)致細(xì)胞外基質(zhì)中銅水平升高。62此外，糖化蛋白可能對(duì)銅有更高的親和力。因此，細(xì)胞外基質(zhì)中大量的銅被認(rèn)為激活了氧化還原系統(tǒng)，導(dǎo)致自由基的產(chǎn)生增加，從而導(dǎo)致氧化應(yīng)激和纖維化的增加。

心臟自主神經(jīng)病變

糖尿病心血管自主神經(jīng)病變由交感神經(jīng)支配改變、腎上腺素能受體表達(dá)紊亂和心肌中兒茶酚胺水平改變引起，臨床表現(xiàn)為靜息性心動(dòng)過(guò)速、直立性站立、運(yùn)動(dòng)不耐受和無(wú)癥狀性心肌梗死。交感神經(jīng)和副交感神經(jīng)功能障礙都與心臟自主神經(jīng)異常有關(guān)。糖尿病患者室顫發(fā)生率較高，提示該人群 交感神經(jīng)張力較高。另一方面，糖尿病自主神經(jīng)病變可導(dǎo)致慢速心律失常和傳導(dǎo)異常。站立時(shí)的異常收縮壓反應(yīng)與二尖瓣E/a比值降低顯著相關(guān)。自主神經(jīng)病變患者二尖瓣E/A比值顯著降低，E/A比值與自主神經(jīng)病變之間存在顯著相關(guān)性。然而，自主神經(jīng)病變?cè)谔悄虿⌒募〔“l(fā)病機(jī)制中的確切作用尚不清楚。

缺氧誘導(dǎo)因子(HIF) 1與血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子(VEGF)

在缺血事件中，對(duì)缺氧的充分反應(yīng)對(duì)于防止心肌損傷至關(guān)重要。缺氧刺激主要通過(guò)HIF-1介導(dǎo)，HIF-1是一種轉(zhuǎn)錄調(diào)節(jié)復(fù)合體，它通過(guò)許多基因啟動(dòng)子中存在的特定啟動(dòng)子基序(缺氧反應(yīng)元件)起作用，包括VEGF。一些觀察性研究表明，VEGF可能在心臟損傷的反應(yīng)中起重要作用。心肌梗死后，心肌細(xì)胞、動(dòng)脈平滑肌細(xì)胞和浸潤(rùn)性巨噬細(xì)胞中VEGF mRNA的表達(dá)明顯升高。然而，在糖尿病和胰島素抵抗的非糖尿病大鼠心肌中，VEGF蛋白和mRNA及其受體的表達(dá)均顯著降低。這表明在糖尿病患者中，調(diào)節(jié)血管生成的正常分子過(guò)程可能受損。在一項(xiàng)動(dòng)物研究中，我們注意到VEGF下調(diào)發(fā)生在糖尿病性心肌病發(fā)生之前，而通過(guò)編碼人類VEGF的質(zhì)粒DNA在心肌內(nèi)基因轉(zhuǎn)移恢復(fù) VEGF表達(dá)后，VEGF的結(jié)構(gòu)和功能都得到了改善。血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子的減少和血管生成反應(yīng)的受損也與糖尿病嚙齒動(dòng)物心室內(nèi)皮素1水平的升高有關(guān)，內(nèi)皮素受體拮抗劑被證明可以增加血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子信號(hào)傳導(dǎo)并改善心功能。

糖尿病血管病變和微血管病變

研究表明，在冠狀動(dòng)脈造影無(wú)局灶性狹窄的彌漫性 CAD患者中，彌漫性疾病過(guò)程可導(dǎo)致沿心外膜冠狀動(dòng)脈持續(xù)明顯的壓力下降，即功能上相當(dāng)于狹窄。73即使沒(méi)有阻塞性CAD，糖尿病患者的冠狀動(dòng)脈血流儲(chǔ)備也會(huì)減少。74高血糖導(dǎo)致一氧化氮生成障礙，血管收縮劑前列腺素、糖化蛋白、內(nèi)皮粘附分子、血小板和血管生長(zhǎng)因子的生成增加，這些累積增強(qiáng)血管舒張性、血管通透性、生長(zhǎng)和重塑。微血管病變包括基底膜增厚、小動(dòng)脈增厚、毛細(xì)血管微動(dòng)脈瘤和毛細(xì)血管密度降低，這可能是動(dòng)脈周圍纖維化和局灶性內(nèi)皮下增生纖維化的結(jié)果，可能是由于糖尿病毛細(xì)血管的滲透性異常所致。內(nèi)皮功能障礙、蛋白質(zhì)合成改變和內(nèi)皮細(xì)胞粘附糖蛋白表達(dá)/產(chǎn)生改變促進(jìn)單核細(xì)胞和白細(xì)胞的附著以及它們的跨內(nèi)皮遷移。這導(dǎo)致心肌和心室肥厚，側(cè)支循環(huán)形成受損，遠(yuǎn)端動(dòng)脈粥樣硬化增強(qiáng)，這些在冠狀動(dòng)脈造影中可能不明顯，可能在糖尿病心肌病的發(fā)病機(jī)制中起重要作用。b型利鈉肽(BNP)是一種主要由心室心肌釋放的心臟神經(jīng)激素，是對(duì)心室壁壓力增加的反應(yīng)。在超聲心動(dòng)圖檢查BNP的研究中，很明顯，糖尿病患者通常具有高BNP水平和左室功能障礙。78 BNP水平對(duì)左室功能障礙的檢測(cè)具有很高的陽(yáng)性預(yù)測(cè)價(jià)值(96%BNP水平為90pg/mL)。使用BNP檢測(cè)無(wú)癥狀舒張功能障礙的證據(jù)不一。79e82為了更精確地確定BNP作為無(wú)癥狀患者舒張功能障礙篩查工具的價(jià)值，還需要進(jìn)一步的大量患者研究。還有一系列其他新興的實(shí)驗(yàn)性生物標(biāo)志物，可能在糖尿病狀態(tài)的血清指標(biāo)與心臟結(jié)構(gòu)/功能的潛在變化之間提供良好的相關(guān)性。其中一組候選檢測(cè)方法是測(cè)量GlcNAc與蛋白質(zhì)之間酶促βo鍵的水平。

糖尿病性心肌病的治療及血糖控制

研究表明，糖化血紅蛋白每升高1%，發(fā)生心力衰竭的風(fēng)險(xiǎn)就會(huì)增加8%。84證據(jù)表明，良好的血糖控制是有益的，至少在心肌功能障礙的早期階段。85證據(jù)還表明，嚴(yán)格控制的1型糖尿病患者不會(huì)發(fā)生糖尿病性心肌病，支持高血糖在糖尿病性心肌病發(fā)病機(jī)制中的重要作用。雖然UKPDS(英國(guó)前瞻性糖尿病研究)提供了高血糖和心血管風(fēng)險(xiǎn)增加之間的流行病學(xué)聯(lián)系，但直到最近還沒(méi)有直接的試驗(yàn)證據(jù)表明2型糖尿病患者的強(qiáng)化降糖可以降低這種過(guò)度的心血管風(fēng)險(xiǎn)。最近發(fā)表的兩項(xiàng)隨機(jī)干預(yù)試驗(yàn)表明，將2型糖尿病患者的血糖降至接近正常水平可能在最好的情況下沒(méi)有任何益處，在最壞的情況下可能會(huì)增加大血管心臟事件88,89，盡管它可能顯著降低腎病的發(fā)生率。由于微血管改變被認(rèn)為對(duì)糖尿病性心肌病的發(fā)病機(jī)制起著重要作用，因此良好的血糖控制對(duì)糖尿病性心肌病的整體治療仍有重要作用。胰高血糖素樣肽(GLP) 1是一種促腸促胰島素激素，可刺激餐后胰島素分泌，提高胰島素敏感性。一項(xiàng)關(guān)于GLP-1類似物在急性心肌梗死患者冠狀動(dòng)脈介入治療成功后的試驗(yàn)中有一些令人鼓舞的數(shù)據(jù)，其中治療組顯示LVEF有更大的改善，同時(shí)整體和局部壁運(yùn)動(dòng)也有改善。二肽基肽酶(DPP)4抑制劑，或格列汀，是一組通過(guò)抑制DPP-4酶來(lái)增加腸促胰島素水平的藥物。這些藥物需要長(zhǎng)期數(shù)據(jù)來(lái)確定其在心力衰竭中的安全性和有效性。噻唑烷二酮類藥物主要是胰島素增敏劑，但除了它們的降糖作用外，這些藥物還對(duì)心肌、血管內(nèi)皮、心肌和血脂有有益的作用。91然而，它們的使用是有問(wèn)題的，因?yàn)橛畜w液超載的傾向，并且在紐約心臟協(xié)會(huì)功能性III級(jí)或益的作用。91然而，它們的使用是有問(wèn)題的，因?yàn)橛畜w液超載的傾向，并且在紐約心臟協(xié)會(huì)功能性II級(jí)或 IV級(jí)心力衰竭中是禁忌的。一般來(lái)說(shuō)，糖尿病性心肌病的抗糖尿病藥物的選擇應(yīng)基于臨床特征、低血糖風(fēng)險(xiǎn)、年齡、容積狀況和伴隨的藥物治療。

老城

血管緊張素轉(zhuǎn)換酶(ACE)抑制劑廣泛影響糖尿病的微血管和大血管并發(fā)癥，并可能通過(guò)影響血管緊張素II影響心肌纖維化。主要ACE抑制劑試驗(yàn)的薈萃分析顯示，糖尿病患者與非糖尿病左室收縮功能障礙患者的死亡率降低相似。92證據(jù)還表明，醛固酮拮抗劑對(duì)舒張性心力衰竭的有益作用是由于其對(duì)心臟肥厚和纖維化的有益作用。這些發(fā)現(xiàn)強(qiáng)調(diào)了在糖尿病患者中抑制RAAS的重要性，特別是當(dāng)舒張功能障礙存在且該過(guò)程可能可逆時(shí)。失敗)有亞組數(shù)據(jù)，使分析糖尿病隊(duì)列成為可能。與安慰劑相比，接受b受體阻滯劑治療的糖尿病和充血性心力衰竭患者的總相對(duì)死亡率為0。84(95% ci, 0。73 e0。96;P!。011)。在一項(xiàng)研究中，與美托洛爾相比，卡維地洛在存在RAAS阻斷或不存在胰島素增敏劑的情況下對(duì)血糖控制和胰島素抵抗有更好的效果。95,96總之，b受體阻滯劑應(yīng)給予所有有心衰跡象的糖尿病患者，除非有明確的禁忌癥。這種影響可能不像非糖尿病患者那樣明顯，但它會(huì)導(dǎo)致死亡率的相對(duì)降低。

他汀類藥物

最近對(duì)13項(xiàng)試驗(yàn)的薈萃分析表明，他汀類藥物可使心力衰竭患者的死亡率降低13%。當(dāng)僅包括非缺血性心力衰竭患者時(shí)，這種效果相似。這與他汀類藥物治療心力衰竭的最大前瞻性研究CORONA(瑞舒伐他汀對(duì)照跨國(guó)心力衰竭研究)形成對(duì)比，該研究將5011名老年心力衰竭患者隨機(jī)分配給瑞舒伐他汀或安慰劑，結(jié)果顯示瑞舒伐他汀沒(méi)有任何益處。本研究納入了缺血性心肌病患者隊(duì)列，不能擴(kuò)展到非缺血性心肌病患者。因此，他汀類藥物治療糖尿病性心肌病的療效仍有待確定。

結(jié)論

多年來(lái)，糖尿病性心肌病已經(jīng)從一個(gè)模糊的概念發(fā)展到具體的現(xiàn)實(shí)。不斷發(fā)展的證據(jù)支持糖尿病和心肌病之間的密切聯(lián)系。在一項(xiàng)涉及80多萬(wàn)患者的大型流行病學(xué)研究中，在調(diào)整左室肥厚、高血壓、冠狀動(dòng)脈疾病和心房顫動(dòng)后，發(fā)現(xiàn)糖尿病與充血性心力衰竭的發(fā)生獨(dú)立相關(guān)。此外，糖尿病患者雙室心肌病發(fā)病率較高27也提示糖尿病是心肌病的獨(dú)立病因。是否有其他混雜因素可以獨(dú)立導(dǎo)致糖尿病患者心肌病尚不清楚。然而，值得注意的是，實(shí)際上并沒(méi)有發(fā)現(xiàn)所謂的“糖尿病性心肌病”的特定組織學(xué)和/或生化標(biāo)志物，因此其他損傷機(jī)制可能共存或?qū)е绿悄虿』颊咝募〔〉陌l(fā)生。高血糖、胰島素、脂肪酸代謝增加、微循環(huán)改變、交感神經(jīng)功能障礙和纖維化被認(rèn)為是其病理的共同原因。希望隨著糖尿病患者心肌病的機(jī)制繼續(xù)被闡明，它們將為產(chǎn)生專門用于降低糖尿病患者心力衰竭風(fēng)險(xiǎn)的新療法提供動(dòng)力。