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     胰腺癌是消化系統(tǒng)中侵襲性最高的惡性腫瘤，以導(dǎo)管腺癌為主。雖然和其它腫瘤相比，胰腺癌發(fā)病率較低，但由于其極低的5年生存率（小于5%），使胰腺癌成為癌癥相關(guān)死亡因素的第四大主因。長期以來，依據(jù)形態(tài)學(xué)進(jìn)行病理學(xué)診斷一直是胰腺癌診斷的金標(biāo)準(zhǔn)，但由于腫瘤在分子水平上具有高度異質(zhì)性，傳統(tǒng)的病理形態(tài)學(xué)診斷隨著國、內(nèi)外分子診斷技術(shù)的發(fā)展逐漸不能滿足胰腺癌研究的發(fā)展需求。因此，在原有的病理組織學(xué)診斷的基礎(chǔ)上深入發(fā)展胰腺癌的分子分型對(duì)胰腺癌的診斷、預(yù)后及治療都有著十分重要的意義。    
     
    腫瘤的分子分型最早由美國國立癌癥研究所于1999年提出，是通過綜合的分子分析技術(shù)為腫瘤分類從形態(tài)學(xué)轉(zhuǎn)向以分子特征為基礎(chǔ)的腫瘤分類體系。隨著這一觀點(diǎn)的提出，以DNA、RNA及蛋白分子水平在不同腫瘤中表達(dá)差異的分子分型研究得到廣泛開展。近年來，由于胰腺癌遺傳學(xué)研究的不斷深入，高通量測序技術(shù)的不斷完善，胰腺癌的分子分型的研究同樣得到了不斷發(fā)展；大量關(guān)于胰腺癌基因組測序的綜合研究及胰腺癌遺傳異常的報(bào)道在國外權(quán)威科學(xué)雜志發(fā)表。最具代表性的是2008年美國《Science》雜志報(bào)道了Jones教授及其團(tuán)隊(duì)通過聚合酶鏈?zhǔn)椒磻?yīng)擴(kuò)增技術(shù)（polymerase chain reaction amplification）及桑格測序技術(shù)（Sanger sequencing）檢測了24例胰腺導(dǎo)管腺癌的外顯子，并在另外的90例胰腺癌樣本中進(jìn)行了外顯子測序驗(yàn)證。該研究發(fā)現(xiàn)，平均每例胰腺癌樣本中發(fā)生了48個(gè)非沉默突變（nonsilent mutation），而這些突變涉及12條核心信號(hào)通路。在這些突變中包括了后來公認(rèn)的胰腺癌四大“驅(qū)動(dòng)”基因：癌基因KRAS，抑癌基因TP53、CDKN2A /p16及SMAD4。其中KRAS在胰腺癌的突變率大于95%，CDKN2A /p16, and SMAD4突變率大于90%，TP53為50%-75%，SMAD4則為55%，故又稱作4大“高頻驅(qū)動(dòng)基因（high-frequency driver genes）”。除此以外，另外7個(gè)低頻驅(qū)動(dòng)基因（low-frequency driver genes）：SMARC4A、CDH1、EPHA3、FBXW7、EGFR、IDH1以及NF1也參與構(gòu)成了胰腺癌的一個(gè)基因“地形圖”。這一“地形圖”對(duì)胰腺癌的診斷、預(yù)后判斷以及個(gè)體化治療有著極其重要的意義。目前認(rèn)為：KRAS基因突變是胰腺癌發(fā)生的最早期基因改變證據(jù)；SMAD4/DPC4的缺失對(duì)其手術(shù)切除后的預(yù)后密切相關(guān)；DPC4表達(dá)缺失的病人預(yù)后較差，并且DPC4蛋白的免疫標(biāo)記能協(xié)助診斷胰腺癌轉(zhuǎn)移灶（如卵巢）來自于胰腺而不是卵巢的原發(fā)癌。另外，與SMAD4/DPC4突變不同，單獨(dú)的TP53或CDKN2A /p16的突變并不能預(yù)測胰腺癌患者的生存，但與KRAS一樣是胰腺癌發(fā)生的重要原因。而且根據(jù)各基因突變的情況，能夠間接反映從胰腺癌前期病變到胰腺癌的演變進(jìn)展：胰腺上皮樣瘤變（Pancreatic intraepithelial neoplasia，PanIN）作為重要的胰腺癌前期病變，分為3級(jí)（PanIN-1至PanIN-3）。PanIN-1中KRAS突變發(fā)生率約為45%；CDKN2A/p16失活性突變發(fā)生在PanIN-2，而TP53、SMAD4/DPC4及BRCA2突變常見于PanIN-3。基因改變能間接反映胰腺癌的侵襲性和進(jìn)展情況，胰腺癌因此被認(rèn)為是基因病變不斷積累的結(jié)果。一項(xiàng)針對(duì)胰腺癌發(fā)病家系的研究證實(shí)了這一觀點(diǎn)，發(fā)現(xiàn)隨著KRAS、CDKN2A/ p16、GNAS、TP53及 SMAD4突變的不斷積累，非侵襲性癌前病變逐漸增多，并進(jìn)展為胰腺癌的爆發(fā)。同時(shí)目前最大規(guī)模的一項(xiàng)胰腺癌病人尸檢報(bào)告（76例）證實(shí)約70%的患者存在廣泛轉(zhuǎn)移，而這70%的胰腺癌患者中SMAD4基因存在失活性突變，說明SMAD4的潛在改變與胰腺癌的進(jìn)展和轉(zhuǎn)移密切相關(guān)。因此不同基因突變?cè)谝认侔┻M(jìn)展中發(fā)揮不同作用，且與進(jìn)展分期戚戚相關(guān)，據(jù)此識(shí)別胰腺癌的基因突變?yōu)橐认侔┑膫€(gè)體化提供了潛在的治療靶點(diǎn)：比如確認(rèn)存在BRCA2或PALB2突變的胰腺癌患者能優(yōu)先接受PARP抑制劑或DNA交聯(lián)劑從而控制病情。

      總而言之，深入探索胰腺癌相關(guān)的基因組學(xué)，蛋白組學(xué)，代謝組學(xué)，構(gòu)建完整的胰腺癌分子分型模式，并聯(lián)合詳細(xì)的病理組織學(xué)檢查，對(duì)于胰腺癌的異質(zhì)性、分期診斷、預(yù)后判斷，以及個(gè)體化治療提供了重要依據(jù)。將對(duì)不同個(gè)體的腫瘤或同一個(gè)體腫瘤的不同階段采取不同的治療策略，合理調(diào)整療效，減少無效治療，最終達(dá)到延長患者生存期和改善生活質(zhì)量的目的。