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       中醫(yī)對哮喘治療分為急性發(fā)作期和緩解期，治療原則：急性發(fā)作期治療以平喘、化痰、散寒為主；緩解期是哮喘治療重要部分，以補(bǔ)腎、健脾、補(bǔ)肺氣為主。中醫(yī)認(rèn)為哮喘發(fā)生病因是體內(nèi)長期有痰飲、外感寒邪，誘發(fā)哮喘發(fā)作。痰飲產(chǎn)生機(jī)制及其類型如下：痰飲多由外感六淫或飲食、勞倦、七情內(nèi)傷等，使肺、脾、腎、三焦等臟腑氣化功能失常，水液輸布運(yùn)化障礙，停積于某些部位而致。中醫(yī)遵循辨證論治，需要根據(jù)病人具體情況，明確屬于肺氣虛、脾氣虛、腎氣虛后，再因人而異進(jìn)行治療。

        腸道菌群失衡致哮喘，是近些年國內(nèi)外學(xué)者在實(shí)驗(yàn)室研究和臨床觀察研究中發(fā)現(xiàn)的，研究成果遠(yuǎn)沒有付之于指導(dǎo)臨床實(shí)踐。現(xiàn)代醫(yī)學(xué)關(guān)于腸道菌群失衡致哮喘的研究成果，為中醫(yī)從脾治療哮喘提供了更好的理論武器。

       支氣管哮喘（簡稱"哮喘"）是由多種細(xì)胞及細(xì)胞組分參與的常見的慢性氣道炎癥性疾病，其發(fā)展受環(huán)境和其他外源性因素與遺傳易感性協(xié)同作用的影響。腸道為人體中最大的微生物群提供環(huán)境，當(dāng)腸道菌群微生態(tài)失衡時，不僅對腸道系統(tǒng)產(chǎn)生影響，也會影響哮喘的發(fā)生、發(fā)展和病情轉(zhuǎn)歸。然而，腸道微生物組成十分復(fù)雜，兩者間的作用機(jī)制至今尚未完全闡明。

一、腸道菌群與呼吸系統(tǒng)

       腸道菌群是寄居于腸道的微生物群的總稱，是人體內(nèi)最為復(fù)雜、種群數(shù)量最高的共生微生物生態(tài)系統(tǒng)。人類腸道中微生物定植種類多達(dá)1000余種，總質(zhì)量達(dá)1~2kg，其基因組數(shù)目龐大。腸道菌群具有多樣性，主要以厚壁菌門、擬桿菌門、變形菌門和放線菌門為主，各菌門以不同比例分布在腸道不同部位。在維持人體內(nèi)外環(huán)境的動態(tài)平衡中，菌群的數(shù)量和組成處在不斷變化之中。腸道菌群從生命早期開始逐步有序地定植在消化道內(nèi)，形成穩(wěn)定的腸道微生態(tài)環(huán)境，具有調(diào)節(jié)營養(yǎng)代謝、供給能量、防御感染及增強(qiáng)腸道屏障、促進(jìn)免疫系統(tǒng)成熟等作用，是維持機(jī)體內(nèi)環(huán)境的重要保障。

        腸道和氣道雖然有著截然不同的解剖學(xué)特征和生理功能，且微生物菌群的組成和種群動態(tài)也存在差異，但它們均為黏膜免疫系統(tǒng)的一部分。從胚胎發(fā)育角度來看，腸道和氣道的上皮細(xì)胞來自相同的胚胎結(jié)構(gòu)，即內(nèi)胚層的前腸區(qū)域。因此，他們的解剖結(jié)構(gòu)很相似，具有柱狀型上皮、杯狀細(xì)胞和黏液腺。黏膜下層的淋巴組織由抗原呈遞細(xì)胞和能夠釋放促炎性細(xì)胞因子的淋巴細(xì)胞組成，并且在特異性免疫和非特異性免疫防御中均發(fā)揮重要作用，是胃腸道和氣道屏障功能的一部分。除了黏膜特性和免疫系統(tǒng)等內(nèi)源性因素外，飲食結(jié)構(gòu)、感染性疾病、抗生素類藥物、生活習(xí)慣和環(huán)境等外源性因素同樣影響肺和腸道微生態(tài)中的細(xì)菌組成。研究證實(shí)，腸道能通過其定植微生物或其代謝產(chǎn)物參與呼吸系統(tǒng)免疫穩(wěn)態(tài)平衡及呼吸系統(tǒng)疾病的發(fā)生、發(fā)展過程，而氣道的菌群紊亂也能通過共同黏膜免疫系統(tǒng)影響消化系統(tǒng)，由此形成"腸﹣肺"軸的新概念，提示了腸道微生物菌群與肺部疾病之間千絲萬縷的聯(lián)系。在免疫和微生物水平了解腸道與氣道之間的關(guān)聯(lián)和協(xié)作至關(guān)重要。消化道的黏膜免疫系統(tǒng)可作為外來抗原和微生物初始傳感器。不論是宿主基因改變，還是微生物群落變化，打破腸道菌群穩(wěn)態(tài)都可能對肺部免疫反應(yīng)（主要是黏膜免疫系統(tǒng)）產(chǎn)生較大影響。"腸﹣肺"軸作為一個雙向軸，兩者相互作用，正常的腸道菌群可通過細(xì)菌衍生產(chǎn)物（脂多糖）和細(xì)菌代謝產(chǎn)物短鏈脂肪酸（short-chainfattyacid,SCFA）維持局部免疫穩(wěn)態(tài)；而在感染或抗生素暴露等情況下，正常腸道菌群環(huán)境將被打破，局部黏膜免疫穩(wěn)態(tài)失衡，其產(chǎn)物可通過淋巴體循環(huán)作用介導(dǎo)超越原位的系統(tǒng)性免疫應(yīng)答，從而參與肺部疾病發(fā)生、發(fā)展的過程。這種相關(guān)可簡要理解為以免疫系統(tǒng)為橋梁連接腸道菌群與變應(yīng)性疾病，但其具體機(jī)制尚未系統(tǒng)闡明。

二、腸道菌群參與哮喘的發(fā)生、發(fā)展

       嬰幼兒時期是腸道菌群形成的關(guān)鍵時期。嬰幼兒時期腸道菌群微生態(tài)的初步建立決定了機(jī)體的"免疫背景"。但嬰幼兒期的腸道菌群不穩(wěn)定，可能與免疫功能不成熟并行，且容易受到外界因素的影響。腸道菌群與哮喘的相關(guān)性，早在嬰幼兒時期就已表現(xiàn)得非常明顯。臨床研究發(fā)現(xiàn)，處于哮喘高風(fēng)險的嬰兒腸道菌群中的某些菌群會在出生后數(shù)月內(nèi)發(fā)生短暫性的細(xì)微變化。新生兒糞便中的微生物多樣性與其7歲時罹患哮喘的風(fēng)險成負(fù)相關(guān)。出生后初期，腸道定植艱難梭菌會增加哮喘的發(fā)病風(fēng)險，而糞便桿菌（Faecalibacterium)、毛螺菌（Lachnospira)、韋榮氏球菌（Veillonella）和羅斯氏菌（Rothia)4種細(xì)菌在腸道的定植則與患兒哮喘患病率呈負(fù)相關(guān)。與健康兒童相比，6~14歲哮喘患兒的腸道細(xì)菌總數(shù)量明顯升高，且菌種分布發(fā)生明顯變化，其中雙歧桿菌和乳酸桿菌等益生菌的水平明顯降低，而大腸桿菌、鏈球菌和葡萄球菌等有害細(xì)菌的水平顯著升高。

        因此，嬰幼兒時期正常菌群的建立有利于哮喘預(yù)防，而各種因素導(dǎo)致的早期菌群失調(diào)會增加罹患哮喘的風(fēng)險。研究證實(shí)，生命前3年抗生素的使用與罹患哮喘風(fēng)險增加密切相關(guān)，抗生素暴露顯著，可導(dǎo)致腸道菌群結(jié)構(gòu)和多樣性發(fā)生不可逆性改變，致使機(jī)體免疫穩(wěn)態(tài)發(fā)生持續(xù)而嚴(yán)重的失衡，繼而增加哮喘和變應(yīng)性疾病的易感性和嚴(yán)重性。

       成人變應(yīng)性哮喘患者與健康個體腸道菌群雖無顯著差異，但存在菌屬特異性差異，可見成人變應(yīng)性哮喘的發(fā)生、發(fā)展與腸道菌群的結(jié)構(gòu)組成及豐度改變密切相關(guān)。Hevia等的研究證實(shí)，哮喘患者的腸道菌群中青春雙歧桿菌豐度的降低會導(dǎo)致哮喘病程的遷延，加重哮喘病理生理改變。

三、腸道菌群調(diào)節(jié)哮喘免疫反應(yīng)的作用機(jī)制

       研究發(fā)現(xiàn)，腸道菌群對哮喘的免疫調(diào)節(jié)作用主要分為直接調(diào)節(jié)作用和間接調(diào)節(jié)作用。

       腸道菌群可直接參與對哮喘各種免疫細(xì)胞的調(diào)節(jié)作用。研究發(fā)現(xiàn)，活潑瘤胃球菌（R.gnavus）的補(bǔ)充可誘導(dǎo)小鼠結(jié)腸和肺中Th2細(xì)胞分化增生，致使肥大細(xì)胞和嗜酸性粒細(xì)胞在肺實(shí)質(zhì)浸潤，出現(xiàn)Th2型氣道變應(yīng)性炎癥反應(yīng)；短雙歧桿菌MRx0004的補(bǔ)充可抑制重度哮喘小鼠模型中嗜酸性粒細(xì)胞和中性粒細(xì)胞在肺部的浸潤。鼠李糖乳桿菌及唾液乳桿菌的補(bǔ)充能通過調(diào)控CD4?CD25?Foxp3?Tr細(xì)胞來減輕卵清蛋白（ovalbumin,OVA）誘導(dǎo)的氣道變應(yīng)性疾病小鼠模型中的變應(yīng)性哮喘癥狀；幽門螺桿菌也有類似作用，它能誘導(dǎo)表達(dá)CXCR3或RORγT的Tr細(xì)胞亞群擴(kuò)增，以及FOXP3位點(diǎn)去甲基化，進(jìn)而減輕氣道變應(yīng)性炎癥反應(yīng)。此外，研究還發(fā)現(xiàn)，脆弱擬桿菌中莢膜多糖能誘導(dǎo)T細(xì)胞白介素（interleukin,IL)-10反應(yīng)，進(jìn)而抑制哮喘氣道炎癥。

       腸道菌群還可通過其產(chǎn)生或分泌的代謝物影響哮喘的發(fā)生。SCFA主要由膳食纖維、抗性淀粉、低聚糖等不易消化的糖類在結(jié)腸受有益菌群（乳酸菌、雙歧桿菌等）酵解產(chǎn)生，包括乙酸、丙酸及丁酸等，其對于機(jī)體免疫有著重要作用。SCFA與哮喘的相關(guān)性研究發(fā)現(xiàn)，SCFA能降低腸道PH值，調(diào)節(jié)腸道菌群結(jié)構(gòu)，使擬桿菌占比上調(diào)，厚壁菌門腸菌占比下調(diào)，這些菌群的變化能在哮喘的發(fā)生、發(fā)展中發(fā)揮保護(hù)性作用。SCFA可通過與其相應(yīng)的G蛋白偶聯(lián)受體（G-proteincoupledreceptor,GPCR)(GPR43、GPR41和GPR109A）的結(jié)合，能增加小鼠肺部樹突狀細(xì)胞（den-driticcell,DC）的浸潤，強(qiáng)化其吞噬活性，誘導(dǎo)T細(xì)胞向Thl和Th17效應(yīng)細(xì)胞方向分化，進(jìn)而在Th2應(yīng)答中起到抑制性效應(yīng)面介導(dǎo)哮喘的保護(hù)過程。SCFA還可通過改變基因啟動子的乙酰化模式來調(diào)節(jié)免疫細(xì)胞功能。對哮喘機(jī)制的深入研究發(fā)現(xiàn)，SCFA也可通過這種獨(dú)立于GPCR信號的表觀遺傳機(jī)制參與哮喘的免疫應(yīng)答調(diào)控。乙酸通過有效抑制組蛋白脫乙酰酶（histonedeacetylase,HDAC),能增強(qiáng)FOXP3啟動子組蛋白的高度乙?；?，參與誘導(dǎo)Tr細(xì)胞的發(fā)育和成熟。丁酸通過對HDAC的抑制作用，不僅能誘導(dǎo)嗜酸性粒細(xì)胞凋亡，阻礙嗜酸性粒細(xì)胞炎癥反應(yīng)，下調(diào)BTK、SYK及LAT基因，抑制FcεRI介導(dǎo)的肥大細(xì)胞脫顆粒；而且還能通過下調(diào)GATA3表達(dá)而抑制II型固有淋巴細(xì)胞（type2innatelymphoidcell,ILC2）依賴性氣道炎癥反應(yīng)。

       此外，哮喘患者常伴有腸黏膜結(jié)構(gòu)和功能的變化。腸道上皮屏障在調(diào)控免疫反應(yīng)中起到重要作用。腸道上皮的通透性依賴于緊密連接，它是由細(xì)胞質(zhì)附著蛋白、細(xì)胞骨架蛋白和跨膜蛋白等多種緊密連接蛋白相互作用而形成的復(fù)合結(jié)構(gòu)，主要存在于上皮細(xì)胞、內(nèi)皮細(xì)胞間的連接復(fù)合體中，使相鄰細(xì)胞膜緊靠在一起，形成環(huán)繞細(xì)胞的物理屏障結(jié)構(gòu)。緊密連接的緊密程度受細(xì)胞骨架肌動蛋白與肌球蛋白相互作用的調(diào)節(jié)，而肌球蛋白輕鏈激酶和Rho激酶等又對其進(jìn)行調(diào)節(jié)。作為腸道菌群的主要代謝產(chǎn)物，SCFA信號可改變肌球蛋白輕鏈激酶和Rho激酶的活性，從而誘導(dǎo)新的緊密連接的重組，因此，SCFA在維持上皮完整性和黏膜穩(wěn)態(tài)方面起著至關(guān)重要的作用。

       作為益生菌的產(chǎn)物，D﹣色氨酸可增加腸道微生物多樣性，參與對肺及腸道Tr細(xì)胞發(fā)育和功能的調(diào)節(jié)，降低肺部Th2反應(yīng)，改善變應(yīng)性氣道炎癥反應(yīng)。除此之外，在哮喘高風(fēng)險新生兒的糞便中發(fā)現(xiàn)含有高濃度的主要由糞腸球菌、雙歧桿菌產(chǎn)生的12,13-diHOME，其亦能減少Tr細(xì)胞數(shù)量并增加血清IgE濃度，進(jìn)而加重氣道變應(yīng)性炎癥反應(yīng)。

四、腸道菌群有望成為治療哮喘新靶點(diǎn)

       腸道菌群作為人體最復(fù)雜的微生態(tài)系統(tǒng)，在機(jī)體的免疫穩(wěn)態(tài)中發(fā)揮著重要作用。腸道菌群與哮喘之間作用關(guān)系緊密復(fù)雜，目前的探索尚處于起步階段。根據(jù)現(xiàn)有研究數(shù)據(jù)可知，腸道微生物組主要通過微生態(tài)、菌屬及微生物的代謝物3個方面參與哮喘的進(jìn)程并影響其發(fā)生、發(fā)展。兩者之間的具體調(diào)控機(jī)制仍待進(jìn)一步研究闡明。全面了解與人體共生的腸道菌群及與哮喘之間的復(fù)雜關(guān)聯(lián)性，以腸道菌群作為新的靶點(diǎn)，有望為哮喘的防治提供更為安全、有效的新途徑，也可為未來基于基因組的精準(zhǔn)醫(yī)療、個體化治療提供可行性支持。

        中醫(yī)從肺脾腎綜合辯證，顧及痰飲寒邪等病理因素攻補(bǔ)兼施治療哮喘的豐富臨床實(shí)踐，也許為現(xiàn)代醫(yī)學(xué)腸道菌群作為治療哮喘新的靶點(diǎn)提供更多思路。