精品素人正在播放,呦香阁AV一区二区三区四区

原創(chuàng) 特發(fā)性炎癥性肌病(IIM)相關(guān)的間質(zhì)性肺疾病

2021年07月11日【健康號(hào)】王智剛閱讀 12552

特發(fā)性炎癥性肌病(IIM)是一組少見的結(jié)締組織病(CTD),以骨骼肌無力和慢性炎癥為主要特征,疾病可累及其他器官,包括肺、皮膚、心臟和胃腸道等。IIM年發(fā)病率為(4.27~7.89)/10萬,如果在早期未得到及時(shí)診斷和治療,預(yù)后不良。近年來,對(duì)IIM疾病的認(rèn)識(shí)不斷深化,識(shí)別肌炎特異性抗體(myositis-specific antibodies, MSA)和肌炎相關(guān)性抗體(myositis-associated antibodies, MAA)有助于疾病的早期診斷,組織病理學(xué)分類與IIM臨床表型不斷發(fā)展,IIM的治療方案和對(duì)療效的評(píng)估得以更新。有關(guān)肌炎抗體譜、IIM亞型、IIM相關(guān)性間質(zhì)性肺疾病(IIM-ILD)的臨床特征,以及治療方案目前有哪些臨床進(jìn)展呢？

一、肌炎抗體譜有哪些指標(biāo)

IIM的診斷通常采用1975年Bohan/Peter診斷標(biāo)準(zhǔn),包括對(duì)稱性四肢近端肌無力、肌酶譜升高、肌電圖肌源性表現(xiàn)、肌活檢異常和皮膚特征性表現(xiàn)。近來不斷深化對(duì)IIM自身抗體的研究,將其分為MSA和MAA, IIM抗體與患者臨床癥狀、合并癥和治療反應(yīng)相關(guān),并在疾病亞型分類和預(yù)后評(píng)估中發(fā)揮重要作用。

MSA是IIM的高度特異性抗體,包括抗氨酰-轉(zhuǎn)移RNA合成酶(ARS)抗體、抗黑素瘤分化相關(guān)基因(MDA)5抗體、抗信號(hào)識(shí)別顆粒(SRP)抗體、抗核小體重塑去乙?；笍?fù)合物(Mi-2)抗體、抗小泛素樣修飾物活化酶(SAE)復(fù)合物抗體、抗轉(zhuǎn)錄中介因子1γ(TIF1γ)抗體等。其中抗ARS抗體是常見的MSA,也是抗合成酶抗體綜合征(ASS)的標(biāo)志性抗體,包括抗組氨酰-轉(zhuǎn)移RNA合成酶(Jo-1)抗體、抗蘇氨酰-轉(zhuǎn)移RNA合成酶(PL-7)抗體、抗丙氨酰-轉(zhuǎn)移RNA合成酶(PL-12)抗體、抗亮氨酰-轉(zhuǎn)移RNA合成酶(OJ)抗體、抗甘氨酰-轉(zhuǎn)移RNA合成酶(EJ)抗體、抗門冬氨酰-轉(zhuǎn)移RNA合成酶(KS)抗體、抗苯丙氨酰-轉(zhuǎn)移RNA合成酶(Zo)抗體、抗酪氨轉(zhuǎn)移RNA合成酶(YRS)抗體、抗谷氨酰-轉(zhuǎn)移RNA合成酶(JS)抗體和抗賴氨酰-轉(zhuǎn)移RNA合成酶(SC)抗體等。

MAA是針對(duì)細(xì)胞核和核仁的抗體,可見于IIM和其他CTD,包括抗干燥綜合征A(Ro)52抗體、抗多發(fā)性肌炎/硬皮病(PM/Scl)抗體、抗U1小核糖核蛋白(U1RNP)抗體和抗Ku抗體等。

自身抗體更多地用于輔助IIM亞型診斷、臨床表現(xiàn)預(yù)測、治療方案選擇和發(fā)病機(jī)制研究。抗ARS抗體陽性的IIM患者常合并ILD,其中抗Jo-1抗體與肌炎相關(guān),抗PL-7和PL-12抗體與早期進(jìn)展性ILD和胃腸道疾病相關(guān)?？筂i-2抗體是典型皮肌炎(DM)的標(biāo)志物,該抗體陽性患者對(duì)類固醇治療反應(yīng)性良好。相反,抗SRP抗體是多肌炎(PM)和治療耐藥性的標(biāo)志物。抗TIF1-γ抗體與DM患者發(fā)生腫瘤強(qiáng)相關(guān),是腫瘤相關(guān)性肌炎(CAM)的重要標(biāo)志物?？狗核貥有》肿有揎椧蜃?1(SUMO-1)激活酶抗體,是新報(bào)道的DM特異性自身抗體,該抗體的意義有待研究。自身抗體在IIM起病中的作用,對(duì)病情變化的影響,與臨床表現(xiàn)和合并癥的具體相關(guān)性尚未明確,需要繼續(xù)研究。

二、IM亞型的臨床特征
        對(duì)已發(fā)表的有關(guān)IIM的文獻(xiàn)進(jìn)行回顧,目前較多地將IIM分為PM,DM、自身免疫性壞死性肌病(NAM)、散發(fā)性包涵體肌炎(s-IBM)和ASS,每類疾病都其特定的臨床特征。
        DM表現(xiàn)為對(duì)稱性近端肌無力和典型皮疹,包括披肩征、V形紅斑、Gottron征、以上眼瞼為中心的眶周水腫性紫紅色斑?；颊呖蓛H出現(xiàn)皮疹而無肌無力癥狀,稱為無肌病性皮肌炎;患者也可出現(xiàn)肌無力和肌活檢異常,但缺乏皮疹,稱為無皮炎性皮肌炎。肌活檢可見巨噬細(xì)胞、B細(xì)胞和CD4+T細(xì)胞。PM常表現(xiàn)為肌無力,缺乏典型皮疹,肌活檢CD8+T細(xì)胞占主要地位。ASS表現(xiàn)為對(duì)稱性近端肌無力,肌活檢病理與皮肌炎一致,此外可出現(xiàn)間質(zhì)性肺疾病、關(guān)節(jié)炎、雷諾現(xiàn)象、發(fā)熱、“技工手”等,獨(dú)特的臨床表現(xiàn)使其區(qū)別于其他IIM亞型。
        NAM在IIM中約占20%,早期可出現(xiàn)顯著肌無力,呈急性或亞急性病情變化。血清肌酸激酶水平常高于PM或DM患者,超過正常值上限的50倍,抗SRP、抗3-羥基3-甲基戊二酰輔酶A還原酶(HMGCR)抗體是NAM的特異性MSA。
        s-IBM發(fā)病隱匿,在50歲以上患者中進(jìn)展尤為緩慢,主要影響男性。不同于IIM的典型臨床表現(xiàn),s-IBM早期影響肢體遠(yuǎn)端骨骼肌,如手腕伸展、前臂運(yùn)動(dòng)、手精細(xì)活動(dòng)等。s-IBM特征性肌活檢表現(xiàn)為肌細(xì)胞質(zhì)和(或)核內(nèi)嗜堿性包涵體和鑲邊空泡纖維,可與IM其他亞型區(qū)分,但在疾病早期可缺乏該病理變化。

三、IIM-ILD發(fā)病情況
        ILD是IIM肺部受累的主要表現(xiàn),在肌炎中的發(fā)生率為20%~78%,與IIM較高的發(fā)病率和病死率有關(guān),超過50%的病死率與合并LD有關(guān)。40%的患者在診斷為DM/PM后發(fā)生ILD,20%~30%的患者在診斷為CTD前發(fā)生ILD,ILD可發(fā)生于IIM所有亞型,包括幼年型肌炎,但更常見于DM和重疊型肌炎。IIM還可合并快速進(jìn)展型ILD(RP-ILD),即24個(gè)月內(nèi)出現(xiàn)以下任何一種情況:用力肺活量(FVC)相對(duì)下降≥10%,一氧化碳彌散量相對(duì)下降≥15%,臨床癥狀或影像學(xué)加重伴隨FVC相對(duì)下降5%~10%。CTD患者合并RP-ILD常提示IIM的診斷,以DM、CADM可能性大。IIM還存在其他呼吸系統(tǒng)受累表現(xiàn),如肺動(dòng)脈高壓、胸膜病變、感染、藥物毒性、惡性腫瘤和呼吸肌無力。
        抗ARS抗體可見于35%-40%的IIM患者,共有20種ARS,現(xiàn)已發(fā)現(xiàn)10種抗ARS抗體。除外個(gè)別情況,大部分患者僅有1種抗ARS抗體陽性,并具有相似的臨床表現(xiàn),包括肌炎、ILD、關(guān)節(jié)炎、發(fā)熱、“技工手”和雷諾現(xiàn)象,稱ASS,ILD是ASS常見的肌外表現(xiàn),發(fā)生率為70%~95%,其中抗Jo-1抗體陽性患者1LD的發(fā)生率高達(dá)90%;合并ILD的PM或DM患者中,抗ARS抗體陽性率為40%~60%，抗ARS抗體是RP-ILD相對(duì)的保護(hù)因素。
        抗Jo-1抗體是最常見的抗ARS抗體,陽性率為75%?？笿0-1抗體陽性的患者常表現(xiàn)為肌炎,其肌炎、關(guān)節(jié)炎、“技工手”的發(fā)生率較非Jo-1抗ARS抗體陽性患者增加近50%。非Jo-1抗ARS抗體陽性患者常表現(xiàn)為發(fā)熱和1LD,其中抗PL-12、OJ和抗KS抗體陽性患者以ILD為主要臨床表現(xiàn)。
        抗MDA5抗體可在DM中檢測到,主要與CADM、RP-ILD和預(yù)后不良相關(guān)。Hoshino等比較21例抗MDA5抗體陽性DM患者和61例該抗體陰性DM患者的臨床特征,結(jié)果顯示,抗體陽性組ILD發(fā)生率較高(95%υs.32%,P<0.001);抗MDA5抗體陽性且合并ILD組中,79%的患者病情進(jìn)展迅速?？v隔氣腫是DM的一種嚴(yán)重并發(fā)癥,25%合并縱隔氣腫的DM患者在1個(gè)月內(nèi)死亡,其1年生存率為64%,2年生存率為55%,4例合并縱隔氣腫的DM患者中,3例抗MDA5抗體陽性,其中1例在發(fā)病后3個(gè)月死亡。抗MDA5抗體在亞洲D(zhuǎn)M患者中陽性率為20%~30%,在白種人中陽性率較低,典型的皮膚表現(xiàn)包括皮膚潰瘍、手掌丘疹、脂膜炎和口腔潰瘍。

四、IIM-ILD的治療
        雖然目前缺乏大型臨床對(duì)照試驗(yàn)和治療指南,但糖皮質(zhì)激素是專家建議的IIM-ILD主要一線治療藥物,根據(jù)疾病嚴(yán)重程度,選擇不同的治療劑量,同時(shí)聯(lián)合免疫抑制劑治療,以減少激素用量。輕中度IIM-ILD患者,給予口服潑尼松0.8~1.0mg/(kg.d),每日不超過80mg,4~6周后開始減量,至5~10mg/d維持,療程為6~12個(gè)月,聯(lián)合硫唑嘌呤[2mg/(kg.d)]或嗎替麥考酚酯(2~3g/d);RP-ILD患者,初期給予靜脈用甲潑尼龍沖擊治療,1g/d,使用3天,后序貫上述潑尼松治療,聯(lián)合環(huán)磷酰胺0.3~1.5g/m2或10~15mg/kg,每月1次,靜脈滴注。
        IIM是一組少見的CTD,有關(guān)CTD相關(guān)性間質(zhì)性肺疾病(CTD-ILD)治療的專家共識(shí)如下。CTD-ILD的治療目標(biāo)是CTD與ILD的雙重達(dá)標(biāo),治療方案選擇綜合考慮CTD和ILD疾病活動(dòng)度和嚴(yán)重程度,決定免疫抑制和抗纖維化治療的主次關(guān)系。CTD活動(dòng)而ILD進(jìn)展,給予大劑量糖皮質(zhì)激素和環(huán)磷酰胺、硫唑嘌呤等作用較強(qiáng)的免疫抑制劑；CTD活動(dòng)而ILD達(dá)標(biāo),由風(fēng)濕科醫(yī)師決定,給予中至大劑量糖皮質(zhì)激素聯(lián)合作用較強(qiáng)的免疫抑制劑;CTD緩解而ILD未達(dá)標(biāo),通常在CTD維持緩解治療的基礎(chǔ)上加強(qiáng)針對(duì)ILD的治療,如聯(lián)合抗纖維化藥物;CTD緩解且ILD達(dá)標(biāo),僅需小劑量糖皮質(zhì)激素和免疫抑制劑。此外,抗肺纖維化藥物尼達(dá)尼布治療系統(tǒng)性硬化癥相關(guān)性間質(zhì)性肺疾病(SSc-ILD)的臨床試驗(yàn)(SENSCIS)結(jié)果顯示,尼達(dá)尼布可減緩SSc-ILD肺功能下降,不良事件與其治療特發(fā)性肺間質(zhì)纖維化相似。該臨床試驗(yàn)為抗肺纖維化藥物應(yīng)用于IIM-ILD治療提供新的思路和研究依據(jù)。
        IBM因?qū)μ瞧べ|(zhì)激素和免疫抑制劑治療反應(yīng)不佳,區(qū)別于其他IIM亞型,靜脈注射免疫球蛋白G(IVIG)是目前唯一的治療方案。IVIG還可于治療病情較重或進(jìn)展迅速和對(duì)激素治療不敏感或無法耐受的IIM患者。IIM的治療方案還包括改善病情、抗風(fēng)濕藥物、利妥昔單抗、血漿置換、其他生物制劑和適當(dāng)鍛煉。
        五、特發(fā)性炎癥性肌病(IIM)相關(guān)的間質(zhì)性肺疾病如何早期診治
        (一)IIM-ILD的早期診斷與治療
        IIM起病隱匿,骨骼肌和肌外表現(xiàn)不典型,肺易受累,患者常以肺部癥狀為主訴來呼吸科就診,因此早期確定IIM診斷較為困難。IIM-ILD患者的肺部表現(xiàn)可先于骨骼肌、皮膚和其他部位出現(xiàn),同時(shí)存在自身抗體陽性或免疫性疾病的臨床癥狀和體征,早期臨床資料無法明確診斷,醫(yī)師傾向于診斷特發(fā)性間質(zhì)性肺炎、具有自身免疫特征的間質(zhì)性肺炎、CTD-ILD。對(duì)于此類患者應(yīng)如何診斷和選擇何種治療方案,并對(duì)疾病結(jié)局和預(yù)后會(huì)產(chǎn)生怎樣的影響,仍需要進(jìn)一步研究和驗(yàn)證，醫(yī)生確定檢查“肌炎十六項(xiàng)“是一個(gè)重要的診斷思路和決策。
        (二)胸部HRCT在IIM-ILD診斷中的價(jià)值
        IIM患者胸部HRCT以斑片狀實(shí)變和網(wǎng)格影多見,常提示其合并ILD,蜂窩肺、胸膜下線少見。其中,抗ARS抗體陽性合并ILD的患者,HRCT示病變主要累及肺下野和外周,以磨玻璃影、小葉間隔增厚、牽拉性支氣管擴(kuò)張和肺下葉容積減少常見,蜂窩肺少見。上述HRCT特征在抗ARS抗體陽性合并ILD的PM或DM患者中均常見。HRCT在ILD的臨床診療中,可協(xié)助評(píng)估病情嚴(yán)重程度和預(yù)后轉(zhuǎn)歸,其在IIM亞型診斷、預(yù)后評(píng)估和病情監(jiān)測中的作用需要研究。
        綜上所述,IIM是一組以骨骼肌炎癥浸潤、近端肌無力為特征的顯著異質(zhì)性的自身免疫性疾病,包括PM、DM、ASS等臨床亞型。IIM臨床表現(xiàn)常不典型,可出現(xiàn)多系統(tǒng)受累,以ILD常見,嚴(yán)重影響患者的生存和預(yù)后。糖皮質(zhì)激素是IIM-ILD的一線治療藥物,此外還有免疫抑制劑、IVIG、利妥昔單抗和其他生物制劑等。目前對(duì)IIM-ILD發(fā)病機(jī)制、診斷和治療的認(rèn)識(shí)有待深入研究,需要進(jìn)一步的研究從而可以早期明確診斷和治療,最大程度地改善疾病轉(zhuǎn)歸,提高患者的生活質(zhì)量。