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       支氣管擴(kuò)張（ bronchiectasis ）是常見的氣道慢性炎癥性疾病，因其病因及臨床表現(xiàn)多樣而具有多種表型，且不同表型的診療及預(yù)后也不同。

       隨著對支氣管擴(kuò)張?zhí)剿鞯闹饾u深入，發(fā)現(xiàn)支氣管擴(kuò)張患者氣道炎癥的異質(zhì)性與肺功能、惡化風(fēng)險(xiǎn)、入院率等密切相關(guān)。

       下面從嗜酸性粒細(xì)胞型支氣管擴(kuò)張的形成過程、診斷及治療等方面進(jìn)行探討，為嗜酸性粒細(xì)胞作為支氣管擴(kuò)張新的潛在生物標(biāo)志物和可治療特征提供參考。

       支氣管擴(kuò)張是一種支氣管或周圍組織發(fā)生慢性炎癥或纖維化的病癥，其嚴(yán)重?fù)p傷支氣管壁的彈性，易使支氣管長期處于擴(kuò)張狀態(tài)或變形。支氣管擴(kuò)張主要臨床表現(xiàn)為咳嗽、咳痰、咯血，可以由多種病因引起，包括細(xì)菌、病毒或分枝桿菌感染、自身免疫病、超敏反應(yīng)性疾病和囊性纖維化及原發(fā)性纖毛運(yùn)動(dòng)障礙等遺傳性疾病。全球支氣管擴(kuò)張的患病率呈上升趨勢。2013年，美國調(diào)查研究顯示，其成人支氣管擴(kuò)張的患病率為139/10萬人。意大利的支氣管擴(kuò)張的患病率從2005年的0.62％升高至2015年的1.63%，英國女性支氣管擴(kuò)張患病率從2004年的3.505%升高至2013年的5.661%，男性患病率從2004年的3.012％升高至2013年的4.855%。中國成人支氣管擴(kuò)張的患病率則從2013年的0.7548％升高至2017年的1.7445%，并且隨著年齡增長呈上升趨勢。支氣管擴(kuò)張已被認(rèn)為是繼慢性阻塞性肺疾?。?chronic obstructive pulmo - nary disease , COPD ，簡稱"慢阻肺"）及哮喘之后的第三大常見的慢性氣道疾病。

        一、概述

       支氣管擴(kuò)張與支氣管黏膜纖毛清除功能的損害、氣道感染和炎癥相關(guān)，氣道炎癥是支氣管擴(kuò)張病理生理的重要組成部分。根據(jù)不同的病因及臨床表現(xiàn)，支氣管擴(kuò)張可分為臨床表型、影像學(xué)表型及微生物學(xué)表型。根據(jù)其氣道炎癥類型，支氣管擴(kuò)張可分為中性粒細(xì)胞型、嗜酸性粒細(xì)胞型、中性粒細(xì)胞及嗜酸性粒細(xì)胞混合型。支氣管擴(kuò)張患者氣道中存在許多炎癥細(xì)胞浸潤，其中以中性粒細(xì)胞最為多見，因此支氣管擴(kuò)張也曾被認(rèn)為是一種中性粒細(xì)胞疾病，被稱為中性粒細(xì)胞型支氣管擴(kuò)張。1998年， Gaga 等研究發(fā)現(xiàn)，支氣管擴(kuò)張患者支氣管黏膜活檢組織中的浸潤嗜酸性粒細(xì)胞比正常健康對照者更多，引起了大家對嗜酸性粒細(xì)胞型支氣管擴(kuò)張（ eosinophilic bronchiectasis , EB ）的研究。 Tsikrika 等發(fā)現(xiàn)，約20％的支氣管擴(kuò)張患者的痰細(xì)胞計(jì)數(shù)中有嗜酸性粒細(xì)胞增多現(xiàn)象（嗜酸性粒細(xì)胞百分比≥3%)。

       在一項(xiàng)來自5個(gè)國家的951例患者的分析中發(fā)現(xiàn)，痰嗜酸粒細(xì)胞計(jì)數(shù)與血嗜酸性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)顯著相關(guān)，22.6%的支氣管擴(kuò)張患者血嗜酸性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)＞0.3x10?/L，同時(shí)發(fā)現(xiàn)對比血嗜酸性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)＞0.3x10?/ L 的患者，血嗜酸性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)＜0.1x10?/ L 患者的支氣管擴(kuò)張程度［支氣管擴(kuò)張癥嚴(yán)重程度指數(shù)（ bronchiectasis severity index , BSI ）評分］更重，死亡率更高。在排除感染因素影響后分析發(fā)現(xiàn)，血嗜酸性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)增多的患者，病情在短期內(nèi)急性加重的風(fēng)險(xiǎn)更高。然而， Wang 等的研究表明，血嗜酸性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)＞0.1x10°/ L 的支氣管擴(kuò)張患者的急性加重支氣管擴(kuò)張嚴(yán)重程度分級（ FACED combined with exacerbations , E - FACED ）評分和 BSI 評分、加重次數(shù)和住院次數(shù)較血嗜酸性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)＜0.1x10/L的支氣管擴(kuò)張患者顯著降低，且全身炎癥水平更低。除此之外，在 Miguel 等的研究發(fā)現(xiàn)，血嗜酸性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)與患者病情嚴(yán)重程度存在 U 形關(guān)系，即支氣管擴(kuò)張患者在血嗜酸性粒細(xì)胞＜0.05x10?/ L 及嗜酸性粒細(xì)胞＞0.3x10?/ L 時(shí)，其急性加重風(fēng)險(xiǎn)均高，但前者病情加重發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)更高。一項(xiàng)906例來自西班牙支氣管擴(kuò)張登記處患者的觀察性研究發(fā)現(xiàn)，血嗜酸粒細(xì)胞數(shù)＞0.1x10?/L患者中，70％的受試者支氣管擴(kuò)張嚴(yán)重程度較輕，其臨床結(jié)局、營養(yǎng)狀況和肺功能較好，全身炎癥較低，提示血嗜酸粒細(xì)胞計(jì)數(shù)可能是輕度支氣管擴(kuò)張患者預(yù)后較好的生物標(biāo)志物。最新研究發(fā)現(xiàn)， EB 患者較非嗜酸性粒細(xì)胞型支氣管擴(kuò)張患者嚴(yán)重程度更高、氣道梗阻更嚴(yán)重、 E - FACED 評分和 BSI 評分更高、糖皮質(zhì)激素藥物的使用率、住院費(fèi)用及受影響的肺段數(shù)量均較非嗜酸性粒細(xì)胞型支氣管擴(kuò)張的患者更多。

      綜上所述，不同程度的血嗜酸性粒細(xì)胞水平的支氣管擴(kuò)張臨床特征仍不清晰，但目前的研究提示，支氣管擴(kuò)張的氣道炎癥表型與其病情嚴(yán)重程度、惡化風(fēng)險(xiǎn)、肺功能密切相關(guān)。因此，進(jìn)一步探索嗜酸性粒細(xì)胞型支氣管擴(kuò)張的特征，可以更好地指導(dǎo)嗜酸性粒細(xì)胞型支氣管擴(kuò)張患者的診療。

       二、病理生理機(jī)制

      支氣管擴(kuò)張與高Th2炎癥反應(yīng)相關(guān)。1986年， Mos mann 等發(fā)現(xiàn)，鼠CD4? Th 細(xì)胞根據(jù)產(chǎn)生細(xì)胞因子的不同可以分為2個(gè)主要的功能不同的亞組，即 Th1和Th2。而 Th1細(xì)胞能夠產(chǎn)生γ 干擾素（ interferon - γ, IFN - γ ）和淋巴毒素 α ( lymphotoxin α, LTα ),Th2細(xì)胞則產(chǎn)生白介素（ inter - leukin , IL )-4、 IL -5和 IL -13。Th2﹣高炎癥是指血液嗜酸性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)≥0.3x10°/ L 或呼出氣一氧化氮（ fractional exhaled nitric oxide , FeNO )≥25 ppb 。研究發(fā)現(xiàn)，支氣管擴(kuò)張時(shí)高水平的 FeNO 與嗜酸性粒細(xì)胞增多、 IL -13驅(qū)動(dòng)的炎癥和肺功能降低有關(guān)。當(dāng)設(shè)置血嗜酸性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)＞0.3X10?/L）或 FeNO >25 ppb 為臨界點(diǎn)，31％的患者存在Th2型支氣管擴(kuò)張，其病情更重，癥狀也更嚴(yán)重。綜上所述，支氣管擴(kuò)張與高Th2炎癥反應(yīng)相關(guān)。

       嗜酸性粒細(xì)胞源于骨髓中CD34＋的祖細(xì)胞， IL -33及 IL -5在嗜酸性粒細(xì)胞的分化階段起重要調(diào)節(jié)作用。粒細(xì)胞﹣巨噬細(xì)胞祖細(xì)胞通過ST2受體對 IL -33的應(yīng)答，誘導(dǎo)嗜酸性粒細(xì)胞譜系定向祖細(xì)胞前體分化，并促進(jìn)細(xì)胞膜上 IL -5受體形成。 IL -5受體在嗜酸性粒細(xì)胞譜系定向祖細(xì)胞、嗜酸性粒細(xì)胞的高度表達(dá)提示， IL -5在嗜酸性粒細(xì)胞終末分化、活化、成熟中具有重要作用。此外， IL -5還通過核因子 κB ( nuclear factor - κB , NF - κB ）介導(dǎo)的 Bcl - xl 抑制嗜酸性粒細(xì)胞凋亡，并在嗜酸性粒細(xì)胞存活中發(fā)揮作用。在Th2炎癥反應(yīng)中，變應(yīng)原進(jìn)入呼吸道后刺激上皮細(xì)胞產(chǎn)生大量 IL -25、 IL -33及胸腺基質(zhì)淋巴細(xì)胞生成素（ thymic stromal lymphopoietin , TSLP ）等，其可激活下游免疫細(xì)胞Th2和2型固有淋巴細(xì)胞（type2 innate lymphoid cell ,ILC2)。激活后的Th2和ILC2細(xì)胞生成并釋放出大量 IL -4、 IL -5、 IL -13等細(xì)胞因子。 IL -4和 IL -13可促進(jìn)免疫球蛋白 E ( immunoglobulin , IgE ）抗體的產(chǎn)生、黏液的分泌及氣道重塑， IL -5則可促進(jìn)嗜酸性粒細(xì)胞的成熟、遷移和活化。此外， IL -4可通過激活信號傳導(dǎo)轉(zhuǎn)錄激活因子6( signal transducer and activator of transcription 6,STAT6)信號通路，促進(jìn)關(guān)鍵轉(zhuǎn)錄因子 GATA 結(jié)合蛋白3( GATA binding protein 3,GATA3）表達(dá)，GATA3進(jìn)一步促進(jìn) IL -4、 IL -5和 IL -13的轉(zhuǎn)錄。當(dāng)肺部存在炎癥， IL -4和 IL -13還可增強(qiáng)嗜酸性粒細(xì)胞募集過程關(guān)鍵蛋白嗜酸性粒細(xì)胞趨化因子的產(chǎn)生，而 IL -5可與嗜酸性粒細(xì)胞趨化因子協(xié)同作用，進(jìn)一步強(qiáng)化對嗜酸性粒細(xì)胞的特異性募集，使嗜酸性粒細(xì)胞在外周組織中浸潤，最終導(dǎo)致氣道炎癥。

       三、診斷

       目前，嗜酸性粒細(xì)胞型支氣管擴(kuò)張的定義尚未統(tǒng)一，不同研究間探討的嗜酸性粒細(xì)胞的范圍差異很大。支氣管擴(kuò)張的診斷有賴于影像學(xué)檢查，同時(shí)還需要關(guān)注高危人群、高危因素和病情發(fā)展的嚴(yán)重程度，如血嗜酸性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)、痰嗜酸性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)及 FeNO 等指標(biāo)。在 Shoemark 等的一項(xiàng)研究報(bào)告發(fā)現(xiàn)，支氣管擴(kuò)張患者平均血嗜酸性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)約為0.00017x10?/ L ，而西班牙支氣管擴(kuò)張登記處的數(shù)據(jù)提示，支氣管擴(kuò)張患者血嗜酸性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)約0.0002x10?/ L。

        目前，世界上多數(shù)研究以痰嗜酸性粒細(xì)胞百分比＞3％來判斷是否存在嗜酸性粒細(xì)胞氣道炎癥，而血嗜酸性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)、 FeNO 等指標(biāo)因其無創(chuàng)、易獲取、經(jīng)濟(jì)等優(yōu)點(diǎn)也被認(rèn)為是評估支氣管擴(kuò)張氣道炎癥表型的重要指標(biāo)。

        一項(xiàng)英國的前瞻性研究發(fā)現(xiàn)，血嗜酸性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)與痰嗜酸性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)的具有相關(guān)性，且當(dāng)血嗜酸性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)＞0.3x10?/L預(yù)測患者為嗜酸性粒細(xì)胞氣道炎癥的特異度為82.0%，而血嗜酸粒細(xì)胞計(jì)數(shù)＞0.0001x10?/L時(shí)，患者嗜酸性粒細(xì)胞氣道炎癥的靈敏度為85.2%。有研究表明，在痰嗜酸性粒細(xì)胞增多的支氣管擴(kuò)張患者外周血中可以觀察到相似比例升高的嗜酸性粒細(xì)胞，而痰嗜酸性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)升高的支氣管擴(kuò)張患者的痰上清液中， IL -13水平及 FeNO 水平更高，而中性粒細(xì)胞炎癥的支氣管擴(kuò)張患者痰上清液中的 IL -8的水平更高。 Cho 一項(xiàng)關(guān)于氣道慢性炎癥疾病的研究發(fā)現(xiàn)， FeNO 水平與嗜酸性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)之間存在顯著相關(guān)，與第1秒用力呼氣容積（ forced ex - piratory volume in one second ,FEV1）呈正相關(guān)，但相關(guān)性略弱。血嗜酸性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)及呼出氣 FeNO 水平似乎可能成為支氣管擴(kuò)張患者氣道痰液嗜酸性粒細(xì)胞百分比預(yù)測的替代指標(biāo)，除此之外，隨著T2炎癥反應(yīng)發(fā)生而顯著表達(dá)的 IgE 、 IL -13、 IL -4、 IL -5等細(xì)胞因子能否成為新的評估指標(biāo)仍有待進(jìn)一步探索。

       四、治療

       支氣管擴(kuò)張是一種氣道慢性炎癥性疾病，其治療包括治療潛在病因、改善癥狀及提高患者生存質(zhì)量。除常規(guī)的氣道廓清、祛痰、改善通氣功能障礙、清除病原體抗感染、治療并發(fā)癥等治療外，進(jìn)行抗嗜酸性粒細(xì)胞炎癥也可改善患者的癥狀及預(yù)后。盡管應(yīng)用吸入皮質(zhì)類固醇治療支氣管擴(kuò)張仍存在爭議，但血嗜酸性粒細(xì)胞已被證明是評估慢阻肺和哮喘患者是否應(yīng)用吸入類固醇藥物的指標(biāo)。

有研究表明，痰嗜酸性粒細(xì)胞≥3％或者≥血嗜酸性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)0.1x10?/ L 的患者經(jīng)吸入丙酸氟替卡松治療后可顯著提高其生活質(zhì)量。此外，其他的前瞻性研究發(fā)現(xiàn)，給予糖皮質(zhì)激素吸入3個(gè)月后，痰嗜酸性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)增多的支氣管擴(kuò)張患者的癥狀有所改善、生活質(zhì)量顯著提高，且患者急性加重入院的次數(shù)并未增多。但上述研究規(guī)模均較小，缺乏大規(guī)模的多中心研究，故吸入類固醇藥物對嗜酸性粒細(xì)胞型支氣管擴(kuò)張患者的療效仍需更多研究來驗(yàn)證。

因嗜酸性粒細(xì)胞型支氣管擴(kuò)張是高Th2型炎癥，除類固醇藥物外，目前針對抗 IL -5單抗、抗 IL -4/IL-13單抗等靶向治療研究也逐步開展。美泊利珠單抗（ mepolizumab )和瑞利珠單抗（ reslizumab ）是靶向 IL -5的抗體，可阻止 IL -5與嗜酸性粒細(xì)胞表面的受體結(jié)合，減少重度嗜酸性粒細(xì)胞型哮喘患者急性加重次數(shù)，減少口服激素劑量，甚至停用口服激素，緩解患者臨床癥狀、提高生活質(zhì)量，也可降低該類患者重度急性加重頻率，即美泊利珠單抗和瑞利珠單抗可降低以嗜酸性粒細(xì)胞為主要?dú)獾姥装Y的急性加重頻率。

       貝那利珠單抗（ benralizumab ）直接競爭性結(jié)合嗜酸性粒細(xì)胞和嗜堿性粒細(xì)胞上表達(dá)的 IL -5Rα, IL -5Rα活化自然殺傷淋巴細(xì)胞（ natural killer cell , NK cell ）和巨噬細(xì)胞，誘導(dǎo)抗體介導(dǎo)的嗜酸性粒細(xì)胞和嗜堿性粒細(xì)胞的細(xì)胞毒性作用使嗜酸性粒細(xì)胞直接消耗。

        在多項(xiàng)研究顯示，美泊利珠單抗、瑞利珠單抗、貝那利珠單抗可減少哮喘發(fā)作，改善肺功能并減少類固醇藥物的使用。

        綜上所述，支氣管擴(kuò)張作為一種呼吸道慢性疾病，具有多種表型異質(zhì)性表型，需要生物標(biāo)志物來幫助確定不同的疾病表型，并提供疾病預(yù)后和療效的臨床相關(guān)信息。血嗜酸性粒細(xì)胞及 FeNO 測定可以預(yù)測支氣管擴(kuò)張的炎癥表型及臨床特征，此外，一些吸入性類固醇藥物及針對T2炎癥反應(yīng)的靶向治療可能成為嗜酸性粒細(xì)胞型支氣管擴(kuò)張患者的新型治療策略。但目前多數(shù)相關(guān)研究規(guī)模較小，缺乏大規(guī)模、多中心的研究進(jìn)一步探索支氣管擴(kuò)張患者的個(gè)性化診療，為臨床醫(yī)師管理支氣管擴(kuò)張患者提供理論基礎(chǔ)。