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ALK融合是非小細(xì)胞肺癌的重要治療靶點，有“鉆石突變”之稱。ALK陽性在晚期非小細(xì)胞肺癌中的發(fā)生率相對較低，占4%-5%。在NSCLC中，ALK陽性通常見于腺癌、年輕、不吸煙/較少吸煙的患者。ALK陽性患者腦轉(zhuǎn)移風(fēng)險高，約30%診斷時有腦轉(zhuǎn)移。目前針對ALK陽性的上市藥物有一代、二代及三代靶向藥物。下面針對ALK靶點的藥物做一個全面的總結(jié)。
一代ALK-TKI克唑替尼：PROFILE1014研究比較了ALK陽性晚期非小細(xì)胞肺癌患者中一線克唑替尼與化療的療效，克唑替尼中位PFS較化療顯著改善：10.9個月vs7個月，在基線腦轉(zhuǎn)移人群中中位PFS僅9個月?？诉蛱婺彷^化療改善預(yù)后，但療效仍不理想，且血腦屏障穿透率低。常見不良反應(yīng)為胃腸道反應(yīng)、肝毒性、血液學(xué)毒性、QT間期延長。
二代ALK-TKI塞瑞替尼：ASCEND-4研究比較了一線塞瑞替尼與含鉑化療的療效，塞瑞替尼較化療改善PFS，塞瑞替尼一線治療中位PFS16.6月。與克唑替尼類似，塞瑞替尼在血腦屏障中的穿透受到限制，基線腦轉(zhuǎn)移患者接受塞瑞替尼療效不佳，中位PFS僅10.7月。常見不良反應(yīng)主要為消化道和血液學(xué)毒性。
二代ALK-TKI阿來替尼：ALEX研究比較阿來替尼對比克唑替尼一線治療ALK陽性非小細(xì)胞肺癌，研究結(jié)果阿來替尼優(yōu)于克唑替尼，阿來替尼一線治療中位PFS34.8月，中位OS未達(dá)到，整體人群ORR82.9%。最常見的藥物不良反應(yīng)包括消化道、血液學(xué)毒性和皮疹。
二代ALK-TKI布格替尼：ALTA-1L研究比較布格替尼對比克唑替尼治療ALK陽性非小細(xì)胞肺癌的療效：布格替尼PFS優(yōu)于克唑替尼。布格替尼一線治療中位PFS24.0月，中位OS未達(dá)到，整體人群ORR74%。不良反應(yīng)與克唑替尼相比，布格替尼治療早發(fā)性間質(zhì)性肺炎發(fā)生率較高。
二代ALK-TKI恩沙替尼：EXALT-3研究比較二代ALK-TKI恩沙替尼對比克唑替尼治療ALK陽性非小細(xì)胞肺癌的多中心隨機(jī)開放3期研究，恩沙替尼PFS優(yōu)于克唑替尼，恩沙替尼一線治療中位PFS31.3月，中位OS未達(dá)到，整體人群ORR74%。常見不良反應(yīng)，皮疹為獨(dú)特不良反應(yīng)，發(fā)生率達(dá)68.7%。
二代ALK-TKI依奉阿克（TQ-B3139），TQ-B3139-III-01研究比較依奉阿克與克唑替尼治療初治ALK陽性晚期非小細(xì)胞肺癌的安全性和有效性，研究結(jié)果提示依奉阿克較克唑替尼顯著延長PFS，中位PFS達(dá)28.71月，ORR達(dá)81.68%，依奉阿克有效控制腦轉(zhuǎn)移，顱內(nèi)ORR達(dá)78.95%。最常見不良反應(yīng)為消化道毒性，血液相關(guān)毒性低。
三代ALT-TKI洛拉替尼：CROWN研究比較洛拉替尼對比克唑替尼一線治療ALK陽性非小細(xì)胞肺癌，研究結(jié)果提示洛拉替尼PFS優(yōu)于克唑替尼，經(jīng)過5年的隨訪，洛拉替尼一線治療中位PFS未達(dá)到，3年P(guān)FS率為64%，中位OS未達(dá)到，整體人群ORR76%。洛拉替尼一線治療的5年無顱內(nèi)進(jìn)展率高達(dá)92%，對于基線腦轉(zhuǎn)移患者，洛拉替尼一線治療5年無顱內(nèi)進(jìn)展率83%。洛拉替尼治療最常見不良事件是高甘油三酯血癥、體重增加、高血壓、認(rèn)知影響、情緒影響、語言影響和精神影響。