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        以下介紹一下難治性咳嗽的超說明書治療方法?；颊吲笥亚杏?，咳嗽不好，一定要找專業(yè)醫(yī)生就診后才可以采取以下治療用藥方案。
        目前,難治性咳嗽仍然是困擾臨床醫(yī)師的大難題。處理時主要以達(dá)到降低患者咳嗽敏感性、提高患者咳嗽相關(guān)生活質(zhì)量為目標(biāo),包括藥物治療手段及非藥物治療手段。國外已相繼開展了多項隨機(jī)雙盲安慰劑對照試驗,以評估相關(guān)藥物在難治性咳嗽中的治療效果。
        1、中樞性治療靶點
        可待因、嗎啡等是目前已知的具有較強(qiáng)鎮(zhèn)咳作用的藥物,由于其具有定的成癮性,在臨床的應(yīng)用受到一定的限制。Morice等在一項安慰劑對照、雙盲、交叉研究中,觀察了27例難治性咳嗽患者,結(jié)果表明,每天2衣緩釋硫酸嗎啡(每次5mg)治療4周后,患者每天咳嗽嚴(yán)重程度積分減少40%,而患者吸入枸櫞酸的咳嗽激發(fā)試驗提示其咳嗽敏感性未見顯著變化,在整個治療過程中,患者對嗎啡具有較好耐受性且未出現(xiàn)嚴(yán)重的不良反應(yīng)。中樞神經(jīng)調(diào)節(jié)因子類藥物如神經(jīng)遞質(zhì)γ-氨基丁酸(GABA)受體激動藥在難治性咳嗽中的應(yīng)用已有報道,主要包括加巴噴丁(Gabapentin)、阿米替林(Amitriptyline)、巴氯芬(Baclofen)等。Jeyakumar等在另外一項隨機(jī)對照試驗中納入28例慢性咳嗽患者,分為阿米替林治療組及可待因/愈創(chuàng)甘油醚組,結(jié)果顯示,阿米替林治療組咳嗽相關(guān)生活質(zhì)量(QoL)改善率明顯高于可待因/愈創(chuàng)甘油醚組。
        加巴噴丁是美國Warner-Lanbert公司首先開發(fā)的抗癲癇藥,于1993年首次在英國上市。加巴噴丁是一種新穎的抗癲癇藥,它是γ-氨基丁酸的衍生物,藥理作用與現(xiàn)有的抗癲癇藥不同,最近研究表明加巴噴丁的作用是改變γ-氨基丁酸代謝產(chǎn)生的。Chung等認(rèn)為谷氨酸和γ-氨基丁酸受體可以作為潛在的咳嗽治療靶點。在多項RCT研究和綜述的回顧中,也發(fā)現(xiàn)加巴噴丁可以顯著改善患者咳嗽和生活質(zhì)量,并作為藥物推薦應(yīng)用于治療難治性咳嗽的治療中去。Bonnet等報道了1例76歲女性難治性咳嗽伴有重度抑郁的患者,使用加巴噴丁治療后,其咳嗽癥狀、抑郁等情況明顯好轉(zhuǎn),并且其咽喉高敏感性、精神狀態(tài)等也有明顯改善。Bastian等在一項包含32例難治性咳嗽患者的回顧性隊列研究中發(fā)現(xiàn),在分別使用阿米替林、地昔帕明和加巴噴丁后,有78%(18例中14例)、73%(15例中11例)和83%(12例中10例)的患者咳嗽癥狀得到明顯緩解,其中加巴噴丁的緩解率最高。Van等在一項募集了51(87%女性)例特發(fā)性咳嗽患者的隊列描述分析研究中發(fā)現(xiàn),35例患者服用加巴噴丁后有效果,咳嗽積分有所改善(2.8/10),其中有20例患者的咳嗽癥狀明顯緩解。Ryan等在一項隨機(jī)、雙盲、對照研究中觀察了62例難治性慢性咳嗽患者,結(jié)果顯示,加巴噴丁(遞增劑量,最大為1800mg)治療8周后,患者咳嗽相關(guān)生活質(zhì)量,咳嗽頻率及咳嗽嚴(yán)重程度(VAS評分)較安慰劑組均顯著下降,而且患者能較好耐受加巴噴丁的不良反應(yīng)。Norris等在包含12例伴有感覺神經(jīng)障礙患者(主要以慢性咳嗽、持續(xù)性發(fā)聲困難和喉痙攣癥狀為主)的回顧性病例分析研究中發(fā)現(xiàn),使用中等劑量的阿米替林(25mg每天1次)或加巴噴丁(300mg,每天3次)的神經(jīng)調(diào)節(jié)劑治療,83%的患者慢性咳嗽癥狀明顯好轉(zhuǎn)。Lee等報道了28例以咳嗽或清喉為主要癥狀的感覺神經(jīng)病變的患者服用加巴噴丁(每天100~900mg)后,有68%的患者癥狀獲得了緩解。
        巴氯芬為骨骼肌松弛藥,可能干擾興奮性神經(jīng)遞質(zhì)釋放,抑制脊髓突觸間的傳導(dǎo)。巴氯芬能激活GABA-β受體,降低脊髓單突觸或多突觸的反射電位及脊髓后根與后根間的反射電位,產(chǎn)生骨骼肌松弛作用。國內(nèi)Xu等報道了一項巴氯芬用于難治性胃食管反流性咳嗽的研究,16例患者給予時長8周、巴氯芬(20mg,每天3次)的治療,共有12例患者完成治療,其中56.3%的患者(包含6例酸反流患者和3例非酸反流患者)咳嗽消失或者癥狀改善。此外Diepingaitis關(guān)于巴氯芬治療咳嗽進(jìn)行了多項研究,他于1996年首次報道了使用巴氯芬治療ACEI誘發(fā)的重度持續(xù)性咳嗽患者,結(jié)果顯示,所有患者咳嗽程度都有所下降,平均在服用第4天起效,在10.7天效果最顯著。在Dicpingitis等報道的巴氯芬治療慢性咳嗽的病例中，2例難治性慢性患者在使用巴氯芬后咳嗽頻率及嚴(yán)重程度均下降,辣椒素咳嗽敏感性亦顯著升高。在一項前瞻性非隨機(jī)對照試驗中,12例伴有慢性脊髓損傷服用巴氯芬的患者,相對于對照組脊髓損傷的患者來說,其咳嗽閾值明顯提高(即咳嗽敏感性下降);在一項健康受試者隨機(jī)雙盲研究中,將41例受試者隨機(jī)分為3組,分別給予巴氯芬(20mg,每天1次)、巴氯芬(10mg,每天1次)和安慰劑,分別在14天和28天給予咳嗽敏感性檢測,服用20mg,每天1次巴氯芬的受試者咳嗽敏感性顯著降低,而其余2組受試者咳嗽敏感性無明顯改變;而在另外1項隨機(jī)雙盲對照研充中,給予10例受試者巴氯芬(10mg,每天3次)和10例受試者安慰劑服用,結(jié)果發(fā)現(xiàn),給予巴氯芬(10mg,每天3次)的受試者咳嗽敏感性也顯著降低。與此類似,國內(nèi)徐鑲懷等報道了3例胃食管反流引起的難治性慢性咳嗽患者,在嘗試抗反流治療無效后,均給予服用巴氯芬(20mg,每天3次)代替抗反流藥物,3例患者服用1-4周后咳嗽癥狀明顯緩解,咳嗽癥狀積分及辣椒素咳嗽敏感性均顯著下降。
        2、外周性治療靶點
      外周性鎮(zhèn)咳藥物也稱為未梢鎮(zhèn)咳藥,主要通過抑制咳嗽反射弧中的感受器、傳入神經(jīng)及效應(yīng)器中的某一環(huán)節(jié)起到鎮(zhèn)咳作用,針對交感傳入C纖維分布的咳嗽相關(guān)受體的分子靶向藥物如P2X3受體拮抗藥、TRPV1受體拮抗藥已相繼被應(yīng)用于難治性咳嗽的治療研究中。一項隨機(jī)、雙盲、安慰劑對照的Ⅱ期臨床研究中,現(xiàn)察了P2X3受體拮抗藥AF-219對難治性咳嗽患者的作用效果,納入24例患者,口服AF-219,每天2次(每次劑量600mg),結(jié)果顯示,服用AF-219后未出現(xiàn)嚴(yán)重不良反應(yīng),用藥組患者24小時咳嗽頻率下降75%,日、夜間咳嗽嚴(yán)重程度VAS積分顯著改善。在一項隨機(jī)、雙盲、安慰劑對照試驗中應(yīng)用口服TRPV1受體拮抗藥S B705498治療難治性咳嗽患者,共觀察了21例難治性咳嗽患者,單一劑量用藥(600mg),結(jié)果顯示,服用拮抗藥S B705498組患者的辣椒素咳嗽敏感性顯著下降,而24小時咳嗽頻率、咳嗽嚴(yán)重程度及咳嗽相關(guān)生活質(zhì)量無明顯改善。此外,TRPM8受體激動藥薄荷醇亦被應(yīng)用到慢性咳嗽的治療研究中。一項吸入薄荷醇的隨機(jī)雙盲試驗,共納入慢性咳嗽患者14例,結(jié)果顯示吸入薄荷醇組患者辣椒素咳嗽敏感性顯著低于吸入安慰劑組。回顧性分析了165例成年患者霧化吸人利多卡因治療難治性咳嗽的療效,結(jié)果顯示患者治療后咳嗽癥狀VAS積分顯著降低;在完成治療的92例患者中，49%的患者咳嗽癥狀得到緩解。其他外周鎮(zhèn)咳藥物如選擇性大麻素受體激動藥(CB2agonists)、鉀離子通道開放藥(Maxi-KChannel)等被證實能起到一定的鎮(zhèn)咳作用,其中大部分為臨床前期研究,仍亟待高水平臨床研究評估其安全性及有效性。
        再次友情提醒，咳嗽不好轉(zhuǎn)，一定要找專業(yè)醫(yī)生就診后才可以采取以上治療用藥方案。