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婦科惡性腫瘤會遺傳嗎？在日常臨床工作中，經(jīng)常會遇到患者問這樣的問題。腫瘤的發(fā)生是遺傳因素與環(huán)境因素共同作用的結(jié)果，多年的腫瘤病因?qū)W研究表明，遺傳因素在惡性腫瘤的發(fā)生過程中起著不可忽視的作用。但一般認(rèn)為，80%以上的人類惡性腫瘤是由各種環(huán)境因素引起的，只有一些比較罕見的腫瘤是先天性或遺傳性的。通常所說的遺傳性，并非指腫瘤會直接由親代遺傳給子孫，所遺傳的是對致病因子的易感性和傾向性。具有癌癥家族史的人，比一般人有更大的可能發(fā)展成癌的風(fēng)險。復(fù)旦大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院腫瘤內(nèi)科邱立新

腫瘤發(fā)生的遺傳學(xué)機制主要是染色體和基因的改變。腫瘤染色體異常包括染色體數(shù)目和結(jié)構(gòu)的異常。最常見的染色體數(shù)目異常為非整倍體，即比二倍體多或少1條或若干條染色體數(shù)；染色體結(jié)構(gòu)異常包括染色體缺失、斷裂、倒位、重復(fù)和易位等?；蚋淖儼ㄔ┗虻募せ詈鸵职┗虻氖Щ?。原癌基因是一類控制細(xì)胞生長和分化的基因，在病毒轉(zhuǎn)化或致癌因素的作用下發(fā)生突變。由原癌基因啟動成癌基因的機制包括DNA甲基化、基因擴增和點突變。很多遺傳性腫瘤的發(fā)生都涉及到基因組甲基化的異常改變。包括腫瘤抑制基因的高甲基化導(dǎo)致基因沉默，和原癌基因的去甲基化使基因激活。常見的癌基因有myc、ras、C-erbB-2、sis等；抑癌基因是一些特定的細(xì)胞基因，其表達(dá)抑制癌的蛋白并對抗癌基因的作用，抑癌基因的突變或缺失可能導(dǎo)致腫瘤的發(fā)生。常見的抑癌基因有RB基因、P53基因、BRCA基因、PTEN基因、p16基因等。已發(fā)現(xiàn)RB基因的缺失和突變可引起許多惡性腫瘤的發(fā)生，包括視網(wǎng)膜母細(xì)胞瘤、骨肉瘤、乳腺癌和肺癌等。P53基因突變在乳腺癌和子宮內(nèi)膜癌中達(dá)20%~30%；BRCA基因參與DNA損傷的修復(fù)，與家族性乳腺癌相關(guān)，是卵巢癌已知最重要的遺傳缺陷基因。PTEN基因的失活和突變常見于子宮內(nèi)膜癌。遺傳相性腫瘤通常具有以下特點：發(fā)病年齡早，雙側(cè)器官易同時受累，易出現(xiàn)多器官原發(fā)性腫瘤，與遺傳性的同類腫瘤在形態(tài)上不能區(qū)分。

一、婦科性腫瘤的遺傳相關(guān)性

是不是所有的婦科惡性腫瘤都與遺傳有關(guān)呢？下面談?wù)劯黝悑D科相關(guān)惡性腫瘤與遺傳的關(guān)系。

1、乳腺癌

乳腺癌是威脅女性健康的第一大惡性腫瘤。女性一生中患乳腺癌平均風(fēng)險為9%，其發(fā)病因素除與雌激素、年齡、飲食、肥胖等諸因素外，還與遺傳有關(guān)，尤其在雌激素減少的女性，其遺傳因素所起的作用更為明顯。研究證實約5%的乳癌與遺傳有關(guān)，以早期發(fā)生和雙側(cè)發(fā)病為特征。母親或姐妹患乳腺癌，其發(fā)病率比一般婦女高3倍。乳腺癌的發(fā)生是先天易感性和環(huán)境因素的結(jié)合，BRCAl和BRCA2基因是已經(jīng)證實的乳腺癌遺傳易感基因，與遺傳性乳腺癌密切相關(guān)。

2、卵巢癌

卵巢癌是死亡率最高的婦科惡性腫瘤，卵巢惡性腫瘤絕大多數(shù)來源于卵巢上皮細(xì)胞，其發(fā)病原因不明。10%~15%的卵巢惡性腫瘤以家族聚集的形式發(fā)生，這種家族聚集現(xiàn)象可能是遺傳傾向合并環(huán)境因素作用的結(jié)果。近年來的研究發(fā)現(xiàn)，遺傳因素是卵巢癌發(fā)病最重要的危險因素，5%~10%的患者與遺傳有關(guān)，其中BRCA1、BRCA2基因突變引起的遺傳型乳腺癌-卵巢癌綜合征和Lynch綜合征II型占大多數(shù)。

遺傳型乳腺癌卵巢癌綜合征，是BRCA1或BRCA2基因發(fā)生突變所致，可發(fā)生乳癌、卵巢癌或是同時患兩種癌。一般將一個遺傳型乳腺癌傾向家族，乳腺癌或I級親屬中2個或2個以上卵巢癌的發(fā)生，歸為遺傳型乳腺癌卵巢癌綜合征。檢測乳腺、卵巢和子宮內(nèi)膜遺傳關(guān)系的人口學(xué)調(diào)查顯示，乳腺癌患者家族中，乳腺癌和卵巢癌的相對危險性較高，乳腺癌患者中卵巢癌的發(fā)生率增高了一倍，卵巢癌患者中發(fā)生乳腺癌的危險性增加了2~3倍，而子宮內(nèi)膜癌的風(fēng)險卻不高，從而提示了遺傳型乳腺癌卵巢癌綜合征的存在，乳腺癌和卵巢癌的易感性可能存在某些重疊。

Lynch綜合征，即遺傳型非息肉樣結(jié)腸直腸癌綜合征（HNPCC），屬常染色體顯性遺傳病，由DNA錯配修復(fù)基因突變引起。根據(jù)是否存在結(jié)直腸外腫瘤分為I型和II型，I型表現(xiàn)為結(jié)直腸癌，II型除結(jié)直腸癌外，還表現(xiàn)為多樣性腸外腫瘤，常見的有子宮內(nèi)膜癌、卵巢癌，在某些Lynch綜合征II型患者的家屬中還有其他惡性腫瘤的發(fā)生，如泌尿系和其他消化系統(tǒng)及甲狀腺癌、腦腫瘤、皮膚癌等。

3、子宮內(nèi)膜癌

子宮內(nèi)膜癌占女性生殖道惡性腫瘤的20%~30%，近年來發(fā)病率有上升趨勢。年齡的增長，肥胖，無排卵性不孕、未產(chǎn)，糖尿病、高血壓，與雌激素增高有關(guān)的婦科疾病，及腫瘤家族史，均被視為高危因素。大約10%的子宮內(nèi)膜癌與遺傳有關(guān)，其中關(guān)系最密切的遺傳癥候群是Lynch綜合征，由錯配修復(fù)基因突變引起，與年輕女性的子宮內(nèi)膜癌發(fā)病有關(guān)。子宮內(nèi)膜癌是Lynch綜合征II型中最多見的腸外惡性腫瘤，遺傳性非息肉樣結(jié)腸直腸癌患者發(fā)生子宮內(nèi)膜癌的危險為40%~60%。

子宮內(nèi)膜癌分兩種類型：I型雌激素依賴型，是由于無孕激素拮抗的雌激素長期作用下而導(dǎo)致子宮內(nèi)膜增生繼而癌變形成。其發(fā)生機制主要與PTEN基因失活和微衛(wèi)星不穩(wěn)定等分子事件有關(guān)。II型非雌激素依賴型，發(fā)病與雌激素?zé)o明確關(guān)系，多見于老年體瘦婦女，其子宮內(nèi)膜多萎縮，其發(fā)生機制主要與P53基因突變和HER2基因過度表達(dá)有關(guān)。此外，子宮內(nèi)膜癌患者中80%有染色體的錯構(gòu)，染色體三體性也常有報道。染色體10q的等位缺失、17p和p53突變與子宮內(nèi)膜癌有關(guān)。??

4、宮頸癌

宮頸癌是最常見的女性生殖系統(tǒng)惡性腫瘤。宮頸癌的發(fā)生主要是由于HPV病毒感染，還與性生活過早、多個性伴侶、吸煙、性傳播疾病及免疫抑制有關(guān)。在臨床上已經(jīng)發(fā)現(xiàn)宮頸癌的家族性發(fā)生傾向，約1.7%-7%的宮頸癌患者有家族史。著名演員梅艷芳因?qū)m頸癌去世，其姐姐和母親也同樣患有宮頸癌。曾有一項研究顯示宮頸癌患者的母親中，宮頸癌的發(fā)生率為7.9%，明顯高于對照組母親的發(fā)病率。但尙需更廣泛的系譜對比才有結(jié)論。

5、輸卵管癌

輸卵管癌發(fā)病率較低，其發(fā)病原因多被認(rèn)為與輸卵管的慢性炎癥有關(guān)，腫瘤抑制基因和BCRA的變異可能與輸卵管的發(fā)生有關(guān)。目前認(rèn)為，輸卵管癌與卵巢上皮性癌均起源于米勒管上皮，有相似的病因?qū)W基礎(chǔ)和基因突變和基因異常，如c-erb、p53和K-ras突變等，并與BCRA1和BCRA2基因突變有關(guān)。有報道，在輸卵管上皮內(nèi)癌中超過一半病例可查到P53基因突變。約16%的原發(fā)性輸卵管癌為BRCA基因突變的攜帶者。

6、妊娠滋養(yǎng)細(xì)胞腫瘤

妊娠滋養(yǎng)細(xì)胞腫瘤指與妊娠有關(guān)，以滋養(yǎng)細(xì)胞增生和程度不同的惡性傾向為特征的一組疾病。包括侵襲性葡萄胎、絨毛膜癌和胎盤滋養(yǎng)細(xì)胞腫瘤。這類疾病病因?qū)W比較復(fù)雜，流行病學(xué)和遺傳學(xué)研究發(fā)現(xiàn)了宿主因素在病因中的重要性，至少一部分病人與遺傳因素有關(guān)，這類腫瘤的最顯著特征是親代染色體的不平衡性，染色體核型的異常被認(rèn)為是主要因素。父源基因來源是滋養(yǎng)細(xì)胞過度增生的主要原因，并與基因組印跡紊亂有關(guān)。部分性葡萄胎多為三倍體，多余的父源染色體是滋養(yǎng)細(xì)胞增生的主要原因，而完全性葡萄胎的染色體核型為二倍體，均來自父系，而缺乏母源染色體。目前，尙沒有明確證據(jù)表明腫瘤原癌基因或抑癌基因改變與妊娠滋養(yǎng)細(xì)胞腫瘤的發(fā)生有關(guān)。

二、遺傳性婦科性腫瘤的預(yù)防

婦科性腫瘤的發(fā)生來自于遺傳因素和環(huán)境因素共同作用。遺傳因素僅是惡性腫瘤發(fā)生的內(nèi)因，而外界環(huán)境因素起主要的作用，惡性腫瘤在很大程度是可以預(yù)防的。比如，減少致癌的接觸，改變不良的生活方式和生活習(xí)慣，定期婦科檢查，早發(fā)現(xiàn)、早治療。還要學(xué)會自我監(jiān)測，當(dāng)出現(xiàn)乳房腫塊、腹部腫物、陰道異常出血、絕經(jīng)后陰道出血及異常陰道分泌物、腹痛及大小便和體重的改變時，應(yīng)及時就診。

對于有腫瘤家族史和腫瘤遺傳傾向的婦女，能做些什么來預(yù)防和及早發(fā)現(xiàn)惡性腫瘤呢？首先，不必恐慌和擔(dān)憂，要提高防癌意識，注意環(huán)境和行為因素，定期行預(yù)防性檢查。臨床上應(yīng)對高危人群進(jìn)行專門監(jiān)測及管理，為有腫瘤家族遺傳傾向的高危人群提供遺傳咨詢，從系統(tǒng)的個人史及家族史著手，對其整個家族進(jìn)行完整的系譜調(diào)查和遺傳性風(fēng)險評估。對于基因檢測證實為BRCA基因突變攜帶者，應(yīng)該盡早采取適當(dāng)?shù)念A(yù)防措施。目前可以采取的預(yù)防性措施主要有嚴(yán)密觀察、口服藥物以及預(yù)防性手術(shù)等。一些學(xué)者主張對有高危遺傳風(fēng)險的婦女行降低風(fēng)險的手術(shù)，以預(yù)防腫瘤的發(fā)生并提高長期生存率。

1、遺傳性乳腺癌的預(yù)防

包括預(yù)防性乳腺切除和預(yù)防性卵巢切除術(shù)。研究顯示，單側(cè)患乳腺癌婦女對側(cè)乳房行皮下乳房切除術(shù)可降低患者乳腺癌的復(fù)發(fā)率。一些學(xué)者觀察到對有乳腺癌中、高風(fēng)險的婦女行預(yù)防性手術(shù)切除雙側(cè)乳房，可使預(yù)期乳腺癌的發(fā)生率下降90％以上。大多數(shù)攜帶BRCAl突變基因的乳腺癌患者雌激素受體為陰性。在BRCA-1和BRCA-2突變基因攜帶者中，預(yù)防性卵巢切除術(shù)能同時降低卵巢癌和乳腺癌的危險性。一項研究證實攜帶BRCA突變基因的婦女接受雙側(cè)卵巢切除術(shù)較未接受者乳腺癌發(fā)病率顯著下降，而且隨術(shù)后隨訪年限的增加，乳腺癌的發(fā)病風(fēng)險逐漸下降。

2、遺傳性卵巢癌的預(yù)防

卵巢癌的預(yù)后與早期診斷有關(guān)，早期5年生存率可達(dá)73%以上,但卵巢癌尚缺乏有效的早期篩查的手段。婦女絕經(jīng)后卵巢不再發(fā)揮作用，但有惡變的潛在危險。接近或超過絕經(jīng)年齡的婦女因子宮的良性病變行子宮切除術(shù)時切除雙側(cè)卵巢，估計可以預(yù)防9％～18％的卵巢癌。因此提倡絕經(jīng)后婦女行子宮切除術(shù)的同時切除雙側(cè)卵巢。

目前，對于有BRCA基因突變攜帶的高危婦女每年一次或者每半年一次的血清CA125聯(lián)合陰道超聲檢查被認(rèn)為是最佳的檢測手段，這種檢測最好從25～35歲開始。如估計遺傳性卵巢癌的危險性達(dá)50%，且無生育要求，可考慮行預(yù)防性的卵巢切除術(shù)，但對預(yù)防性切除卵巢的最佳年齡目前尚無一定標(biāo)準(zhǔn)。過早切除卵巢會導(dǎo)致心血管疾病及骨質(zhì)疏松等問題，卵巢切除后，可行激素補充治療以減少對心血管骨代謝的影響。對高危險性的年輕尙有生育要求的女性，在完成生育前可考慮藥物性預(yù)防治療，其中主要的藥物是口服避孕藥。在普通人群中，口服避孕藥可以使卵巢上皮性癌的發(fā)生率降低40％。有研究發(fā)現(xiàn)，BRCA基因突變的患者，連續(xù)3個月以上口服避孕藥可以降低卵巢癌的發(fā)生率，使用6年甚至可降低60％。口服避孕藥已公認(rèn)為可顯著降低普通人群卵巢癌的發(fā)病率。但是，BRCA基因突變的患者口服避孕藥是否增加乳腺癌的風(fēng)險仍然有待進(jìn)一步的研究。

很多早期卵巢癌是在遺傳性乳腺-卵巢癌綜合征患者預(yù)防性切除雙附件時得以診斷。美國國立健康研究所提出，鑒于遺傳性卵巢癌綜合征家族婦女有很高的發(fā)生卵巢癌的風(fēng)險，建議這些婦女在35歲或是生育后，進(jìn)行預(yù)防性的卵巢切除術(shù)。這一方法可以使卵巢癌和輸卵管癌的風(fēng)險率減低85％一96％，同時乳腺癌風(fēng)險系數(shù)也可降低50％一70％。但是預(yù)防性卵巢切除術(shù)后，仍有2％～4％的隱匿性癌瘤發(fā)生的可能。目前行預(yù)防性婦科手術(shù)對有遺傳性癌綜合征高危婦女的預(yù)防作用尚缺乏長期前瞻性研究，但對遺傳性卵巢癌累積資料的回顧性分析表明預(yù)防性卵巢切除可降低癌家族中卵巢癌患者的數(shù)量。

3、遺傳性子宮內(nèi)膜癌的預(yù)防

遺傳性非息肉樣結(jié)腸直腸癌綜合征家族中的婦女好發(fā)原發(fā)子宮內(nèi)膜癌和卵巢癌。有學(xué)者建議對于有子宮內(nèi)膜癌家族史、有遺傳性HNPCC突變的婦女從25-30歲開始進(jìn)行篩查，常用方法為陰道超聲、內(nèi)膜活檢和血清CAl25測定。但篩查的作用并未得到證實，有人反對這種篩查，因早期發(fā)生的子宮內(nèi)膜癌預(yù)后良好。Lynch綜合征患者家族成員中常攜帶DNA錯配修復(fù)基因，有學(xué)者提出可在其完成生育后行預(yù)防性全子宮切除術(shù)加雙附件切除，有利于預(yù)防子宮內(nèi)腺癌?；颊?/span>NPCC的婦女在進(jìn)行腸道手術(shù)時可考慮同時行預(yù)防性子宮切除。

盡管目前還沒有足夠的證據(jù)表明BRCA突變者子宮內(nèi)膜癌的發(fā)生率增加，仍有人建議在預(yù)防性輸卵管卵巢切除的同時行子宮切除。接受三苯氧胺治療的患者，子宮癌(主要是子宮內(nèi)膜癌，還包括子宮肉瘤)發(fā)生率增加，因此，預(yù)防性輸卵管卵巢切除的同時行子宮切除可以選擇性應(yīng)用于三苯氧胺治療的患者。輸卵管結(jié)扎也可降低BRCA攜帶者發(fā)生卵巢癌的風(fēng)險，盡管其有效性低于預(yù)防性卵巢切除。因此，對于那些已經(jīng)完成生育功能但不愿意行預(yù)防性卵巢切除的患者，可以考慮輸卵管結(jié)扎術(shù)。

綜上，婦科惡性腫瘤與遺傳有一定的相關(guān)性，但外界環(huán)境因素仍起主要的作用，通過控制環(huán)境和人為因素，婦科性腫瘤的發(fā)生是可以預(yù)防的，要定期做婦科檢查，以便盡早發(fā)現(xiàn)、盡早治療。對有腫瘤家族史的婦女，要提高防癌意識，定期行預(yù)防性檢查。有條件者可進(jìn)行相關(guān)遺傳基因檢測，對于突變基因攜帶者和有預(yù)防性手術(shù)指征者，可實施降低風(fēng)險的預(yù)防性手術(shù)，以降低惡性腫瘤的發(fā)病率，提高生存率。然而由于倫理、法律、心理、經(jīng)濟和社會等各種因素的影響，預(yù)防性手術(shù)還不能作為預(yù)防遺傳性腫瘤的常規(guī)方法為人們所接受。