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原創(chuàng) 認(rèn)識(shí)抗MDA5抗體陽性皮肌炎相關(guān)性間質(zhì)性肺疾病

2022年01月03日【健康號(hào)】王智剛閱讀 17071

      特發(fā)性炎性肌病(idiopathicinflammatorymyopathy,IIM)是一組獲得性的異質(zhì)性系統(tǒng)性風(fēng)濕病,通常累及肌肉、皮膚及肺臟,lIM可分為不同亞組,包括皮肌炎(dermatomyositis,DM)、多發(fā)性肌炎(polymyositis,PM)、包涵體肌炎(IBM)和免疫介導(dǎo)的壞死性肌炎(IMNM),雖然這是目前最常用的分類方法,但由于病理表現(xiàn)的重疊性,此分類方法并未從疾病本質(zhì)將不同亞型區(qū)分開來。近年來,隨著肌炎自身抗體的發(fā)現(xiàn),將肌炎特異性抗體(myositisspecificautoantibodies,MSAs)納入肌炎的分類標(biāo)準(zhǔn)可進(jìn)一步將不同的臨床亞型區(qū)分開來,從而指導(dǎo)患者的治療和判斷患者預(yù)后。

        一、首先了解這類病的發(fā)病機(jī)制

        IIM發(fā)病機(jī)制的特征為具有基因易感性的個(gè)體在環(huán)境因素的誘導(dǎo)下激活免疫反應(yīng),天然免疫和適應(yīng)性免疫均參與了其發(fā)生、發(fā)展。研究表明,T淋巴細(xì)胞可通過腫瘤壞死因子相關(guān)凋亡誘導(dǎo)配體(TRAIL)誘導(dǎo)肌肉細(xì)胞死亡。TRAIL水平在PM和DM患者中均升高,且滴度與疾病活性相關(guān),提示其可作為疾病活性的標(biāo)志物或治療靶點(diǎn)。T細(xì)胞亦參與IIM-ILD（ILD即間質(zhì)性肺疾?。┑陌l(fā)病機(jī)制:IIM-ILD患者外周血及肺泡灌洗液(BALF)中CD4"+CXCR4+T細(xì)胞數(shù)量較其他結(jié)締組織病相關(guān)性間質(zhì)性肺疾病(CTD-ILD)和單純llM患者均升高,且外周血中CD4+CXCR4+T細(xì)胞水平與間質(zhì)性肺疾病(ILD)嚴(yán)重程度相關(guān),為IIM-ILD死亡的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。體外實(shí)驗(yàn)證實(shí),CD4+CXCR4+T細(xì)胞可誘導(dǎo)成纖維細(xì)胞的增生和產(chǎn)生轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子-β(TGF-β)、平滑肌肌動(dòng)蛋白(SMA)和膠原蛋白l,提示該亞群T細(xì)胞具有促纖維化的潛質(zhì)。GalindoFeria等研究表明、IIM-ILD患者BALF中外離出的CD4+T細(xì)胞在組氨酰轉(zhuǎn)移核糖核酸合成酶(HisRS或Jo-1)誘導(dǎo)下較對(duì)照組會(huì)產(chǎn)生更高的活性,結(jié)合BALF中HisRS抗體(Jo-1抗體)水平升高,提示肺內(nèi)T細(xì)胞在HisRS誘導(dǎo)下直接活化。此外,淋巴細(xì)胞的亞群會(huì)隨疾病活動(dòng)程度而發(fā)生變化,未經(jīng)治療的DM患者外周幼稚CD4+T細(xì)胞和B細(xì)胞水平高于對(duì)照組,而幼稚CD8+T細(xì)胞及分化的淋巴細(xì)胞則下降;透導(dǎo)緩解期后過渡B細(xì)胞下降而記憶B細(xì)胞水平上升。

      大量研究證實(shí)干擾素(IFN)和干擾素活化基因在肌炎的診斷和治療中發(fā)揮重要作用。Ⅰ型IFN(IFN-1)和Ⅱ型IFN（IFN-2)信號(hào)通路分別在不同類型的肌炎中發(fā)揮作用?？购谏亓龇只嚓P(guān)基因-5(MDA5)陽性患者中存在lFN-1活化，且其與患者由于血管炎導(dǎo)致的皮膚病變相關(guān)；而IFN-2通路則在抗合成酶綜合征(ARS)患者中明顯活化。IFN參與JAK/STAT通路活化，提示JAK抑制劑在疾病中的治行作用。而且，因?yàn)椴煌腎FN活化存在于不同亞型的肌炎中,故可通過作用于不同IFN通路來治療不同類型的肌炎。

二、其次認(rèn)識(shí)自身抗體

近年來,lIM相關(guān)自身抗體的不斷發(fā)現(xiàn)使臨床醫(yī)師對(duì)疾病異質(zhì)性的認(rèn)識(shí)不斷深入，有別于傳統(tǒng)的以臨床特征對(duì)IlM進(jìn)行分類的方式，自身機(jī)體對(duì)于累及器官、對(duì)治療反應(yīng)和患者預(yù)后提供了有價(jià)值的信息。自身抗體可分為肌炎特異性抗體(MSAs)和肌炎相關(guān)性抗體(MAAs)。抗合成酶抗體(anti-synthase antibodies, ASA)是其中較為常見的一類抗體,包括抗Jo-1、抗PL-7、抗PL-12、抗EJ、抗OJ、抗He、抗KS及抗Zo,這類抗體陽性的患者具有一組特殊的癥候群,即肌炎、肺間質(zhì)病變、對(duì)稱性多關(guān)節(jié)炎、急性發(fā)熱、技工手、雷諾現(xiàn)象,稱為ARS。近年研究表明，ARS相關(guān)性ILD表現(xiàn)為明顯的肺間質(zhì)性炎癥、可逆的肺纖維化,以及相對(duì)較好的治療反應(yīng)?？筆L-12陽性的ARS,ILD往往是首發(fā)癥狀。抗轉(zhuǎn)錄中介因子1(TIF1)抗體與腫瘤相關(guān)性DM相關(guān),陽性患者在DM診斷時(shí)即發(fā)現(xiàn)腫瘤的概率較陰性患者高。抗MDA5抗體陽性ILD患者與ARS相關(guān)性ILD患者相比,病情進(jìn)展迅速,預(yù)后更差,且有1/3抗MDA5抗體陽性lLD患者并不合并肺外癥狀,抗MDA5抗體滴度和高水平鐵蛋白與患者發(fā)生快速進(jìn)展型ILD（RP-ILD)及死亡相關(guān),因此,對(duì)于RP-ILD患者進(jìn)行肌炎自身機(jī)體的篩查尤為重要。在MAAs中,抗多發(fā)性肌炎硬皮病(PM- Scl)抗體陽性提示IIM與硬皮病重疊?？筊o-52抗體可與MSAs合并存在或單獨(dú)出現(xiàn),研究表明其陽性提示肌炎患者癥狀容易復(fù)發(fā),由于抗體陽性與補(bǔ)體下降相關(guān),提示其可能通過免疫復(fù)合物的形成而致病。

三、認(rèn)識(shí)抗MDA5抗體陽性皮肌炎相關(guān)性間質(zhì)性肺疾病

      上面看到，抗MDA5抗體陽性皮肌炎的相關(guān)性間質(zhì)性肺疾病，是病情進(jìn)展迅速,預(yù)后更差的疾病，一旦發(fā)現(xiàn)且診斷明確，這種間質(zhì)性肺疾病的預(yù)后不良。

      抗MDA5抗體可在DM中檢測(cè)到,主要與RP-ILD和預(yù)后不良相關(guān)。

      Hoshino等比較21例抗MDA5抗體陽性DM患者和61例該抗體陰性DM患者的臨床特征,結(jié)果顯示,抗體陽性組ILD發(fā)生率較高(95%υs.32%,P<0.001);抗MDA5抗體陽性且合并ILD組中,79%的患者病情進(jìn)展迅速?？v隔氣腫是DM的一種嚴(yán)重并發(fā)癥,25%合并縱隔氣腫的DM患者在1個(gè)月內(nèi)死亡,其1年生存率為64%,2年生存率為55%,4例合并縱隔氣腫的DM患者中,3例抗MDA5抗體陽性,其中1例在發(fā)病后3個(gè)月死亡?？筂DA5抗體在亞洲D(zhuǎn)M患者中陽性率為20%~30%,在白種人中陽性率較低,典型的皮膚表現(xiàn)包括皮膚潰瘍、手掌丘疹、脂膜炎和口腔潰瘍。

      抗MDA5陽性DM相關(guān)ILD多為RP-ILD,患者死亡率高,預(yù)后差,因此近年來很多研究關(guān)注此類患者的治療。Tsuji等進(jìn)行了一項(xiàng)前瞻性多中心研究,在抗MDA5陽性ILD人群中使用大劑量激素、他克莫司（TAC）和環(huán)磷酰胺（CTX）,結(jié)果證實(shí),與傳統(tǒng)的“逐步升級(jí)療法”相比,三聯(lián)療法較傳統(tǒng)療法更能改善患者生存率,且在52周時(shí)可降低抗MDA5抗體滴度,改善患者肺功能及HRCT評(píng)分。另外一項(xiàng)單中心開放性試驗(yàn)提出激素聯(lián)用托法替布的治療方案,證實(shí)其可改善輕癥患者的生存率(100%us.78%)。然而由于大部分研究納入的研究對(duì)象主要為肺功能受損較輕的輕癥患者,需要更多重癥患者的數(shù)據(jù)進(jìn)一步證實(shí)方案的有效性及不同方案適宜的人群。

      如何早發(fā)現(xiàn)、早診斷、早治療，則是治療抗MDA5抗體陽性皮肌炎相關(guān)性間質(zhì)性肺疾病的重要措施，由于這個(gè)病的肺外癥狀少，因此這取決于肺科醫(yī)生對(duì)肺部影像的早發(fā)現(xiàn)、早診斷、早治療。否則患者一旦進(jìn)入到快速進(jìn)展型ILD（RP-ILD)的階段再搶救治療，還是晚了。

      也就是說，要使得抗MDA5抗體陽性皮肌炎相關(guān)性間質(zhì)性肺疾病的患者在沒有進(jìn)入快速進(jìn)展型ILD（RP-ILD)的階段就被發(fā)現(xiàn)而診斷，這樣患者才有望病情得到早期控制。