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      1．神經氨酸酶抑制劑
      普遍認為，NA有助于流感感染早期作用于黏多糖以使病毒附著于靶細胞，以及感染后期病毒在病毒HA上出芽以釋放離散的病毒顆粒。所有神經氨酸酶抑制劑（neuraminidaseinhibitor,NAI）都通過與NA的活性位點特異性結合來模擬唾液酸過渡狀態(tài)，從而阻斷其酶功能，防止子代病毒體感染其他細胞。
       (1）扎那米韋：研發(fā)的第一種NAI是扎那米韋，利用類似物2,3﹣脫氫﹣2﹣脫氧﹣N﹣乙酰神經氨酸及帶正電荷的胍基，以高度保守的方式與NA的活性位點結合，生成扎那米韋。吸入用扎那米韋被推薦用于治療具有甲型、乙型流感典型癥狀的患者。該藥物在包括歐盟和澳大利亞在內的大多數(shù)國家被授權用于成人和兒童（≥5歲）流感的治療，在美國和加拿大被授權用于7歲及以上的患者。扎那米韋作為標準治療方案，通過吸入器服用，每天2次，每次10mg，持續(xù)5天。
       2019年靜脈輸注的扎那米韋溶液獲得歐洲藥品管理局的批準，正在接受臨床監(jiān)測，旨在治療患有危及生命的甲型或乙型流感病毒感染的重病住院患者。扎那米韋靜脈注射許可用于成人、青少年和6個月以上的兒童。建議劑量為每次600mg，每天2次，持續(xù)5~10天，應在流感癥狀出現(xiàn)后的前6天開始治療。II期和II期臨床試驗報告了一些與該藥物相關的不良反應。最常見的是胃腸道事件，包括腹瀉、皮疹、肝細胞損傷等肝臟反應及轉氨酶水平升高。
       (2）奧司他韋：奧司他韋和帕拉米韋在結構上相似，引入戊基醚側鏈從而抑制NA與宿主結合。奧司他韋標準方案是口服給藥，每次75mg，每天2次，持續(xù)5天。奧司他韋的治療應在癥狀出現(xiàn)后48h開始。然而，在住院、重癥及合并高危并發(fā)癥的特殊情況下，建議無論發(fā)病時間如何，都立即開始使用奧司他韋進行治療。該藥物耐受性良好，最常見的不良反應是頭痛和消化系統(tǒng)疾病。其他報道的不良反應雖然發(fā)生的可能性要小得多，但非常嚴重，包括過敏反應、中毒性表皮壞死松解、心律失常、肝衰竭（包括肝炎）等。
       盡管NAIs被認為是控制流感暴發(fā)的有效藥物，但各種變異病毒對目前可用的NAIs表現(xiàn)出耐藥性。最近的一項研究表明，NAIs的使用與藥物誘導的病毒突變成正比，從而導致NAI的耐藥性。此外，NAI耐藥性也可能發(fā)生于NA活性位點的突變，在免疫功能低下患者中尤其成問題。在嚴重或致命流感病例的NAI治療過程中，容易出現(xiàn)耐NAI毒株。因此，越來越多新的NAIs正在研發(fā)中。
     （3）帕拉米韋:帕拉米韋注射液和磷酸奧司他韋療效相當，而且能夠有效對抗耐奧司他韋的流感病毒，且劑型為注射液，適應流感危重病人和對其他神經氨酸酶抑制劑療效不佳患者的救治。這個藥規(guī)格100ml/瓶;100ml∶帕拉米韋三水合物（按C15H28N4O4計）0.3g與氯化鈉0.9g。用量用法:靜脈滴注給藥。在出現(xiàn)流感癥狀的48小時內開始治療。成人：一般用量為300mg，單次靜脈滴注，滴注時間不少于30分鐘。嚴重并發(fā)癥的患者，可用600mg，單次靜脈滴注，滴注時間不少于40分鐘。癥狀嚴重者，可每日一次，1~5天連續(xù)重復給藥。另外可以根據(jù)年齡和癥狀等酌情減量。兒童：通常情況下可以采用帕拉米韋一日一次，每次10mg/kg體重，30分鐘以上單次靜脈滴注，也可以根據(jù)病情，采用連日重復給藥，不超過5天。單次給藥量的上限為600mg以內。這個藥不良反應:主要是支氣管炎、咳嗽等，此外還有中樞神經系統(tǒng)的不良反應，如眩暈、頭痛、失眠、疲勞等。消化系統(tǒng)不良反應小。
      (4）安石榴苷：Li等證明安石榴苷是一種靶向NA的新抗流感抑制劑，對各種類型的流感都有效，包括對奧司他韋敏感和耐藥的甲型流感病毒，可同時對抗甲型、乙型流感。安石榴苷作為一種天然產物，在自然界中分布較少，僅在石榴、木耳科和訶子等少數(shù)植物中發(fā)現(xiàn)。安石榴苷的作用機制研究表明，該化合物可抑制病毒NA活性，不同于奧司他韋的作用途徑，阻斷子代病毒的釋放。
       (5）一種非兩性離子結構的奧司他韋類似物（24a):Zhang等發(fā)現(xiàn)一種含尿素的非兩性離子神經氨酸酶抑制劑(24a)，它對第1組（H5N1和H1N1）和第2組（H3N2）亞型的神經氨酸酶表現(xiàn)出強有力的抑制作用，對H274Y突變體的神經氨酸酶表現(xiàn)出比奧司他韋更強的抑制活性。無論是口服還是靜脈注射，與奧司他韋相比，該化合物在大鼠體內的藥代動力學特征均得到改善?？诜^對生物利用度提高到8.8%，為開發(fā)具有良好口服生物利用度的新型強效非甾體類藥物提供了新的思路。

       2.RNA抑制酶      
       流感中的RNA依賴型RNA聚合酶（RdRP）復合體由3個亞單位組成，即聚合酶堿性蛋白1、聚合酶堿性蛋白2和聚合酶酸性蛋白，形成病毒轉錄和復制所必需的異三聚體，因此成為抗病毒藥物的潛在靶點。
      (1）巴洛沙韋：巴洛沙韋是一種相對較新的治療流感的藥物。巴洛沙韋作為前藥口服給藥，在胃腸道中水解為巴洛沙韋酸。巴洛沙韋酸通過特異性結合聚合酶酸性蛋白來抑制病毒mRNA的形成，聚合酶酸性蛋白負責捕獲宿主細胞mRNA帽，是啟動vRNA轉錄過程的關鍵步驟。在歐盟，該藥物的使用適應證是治療急性無并發(fā)癥流感和暴露后預防。由于巴洛沙韋的半衰期＞79h，建議采用單劑量方案。劑量基于體重：體重40~79kg的患者一次劑量為40mg，體重80kg的患者一次劑量為80mg。III期臨床試驗表明，針對流感并發(fā)癥高危人群，分別接受巴洛沙韋、奧司他韋或安慰劑治療，巴洛沙韋組流感癥狀改善的中位時間明顯短于安慰劑組，與奧司他韋組相似（分別為73.2h、102.3h和81.0h)。然而，對于B型流感病毒感染，巴洛沙韋組流感癥狀改善的中位時間比奧司他韋組短27.1h。此外，在癥狀出現(xiàn)后的前12h開始治療的患者，這一時間明顯更短，而在巴洛沙韋組，與安慰劑相比，平均差異為48h。
       (2）法匹拉韋：另一種抗病毒藥物是法匹拉韋，一種靶向RdRP的核苷類似物，通過終止延伸進而阻止互補病毒RNA的合成，從而抑制病毒RNA的合成。法匹拉韋已在日本和美國進行了季節(jié)性流感的臨床試驗，并于2014年在日本被批準作為新的抗流感病毒藥物。

      3.血凝素    
       HA介導病毒進入細胞并具有受體結合和膜融合活性。主要的步驟包括：HA宿主細胞表面的唾液酸受體（a-2,6﹣唾液酸或a-2,3﹣唾液酸）；受體介導的內吞作用發(fā)生，病毒進入宿主細胞；病毒包膜與內體膜的膜融合。抑制透明質酸HA意味著阻斷病毒感染的初始步驟。
       (1）阿比多爾：目前進入臨床的阿比多爾是一種抗病毒小分子，在俄羅斯和中國用于治療流感和其他呼吸道疾??；然而，需要大劑量才能達到治療效果。最近證明，它與甲型及乙型流感病毒透明質酸莖上部的一個特定疏水腔結合，穩(wěn)定透明質酸的預融合構象，抑制膜融合，這可能解釋了它的抗流感病毒作用。盡管如此，阿比多爾需要廣泛的優(yōu)化以提高透明質酸的親和力和藥代動力學穩(wěn)定性，并且迫切需要尋找靶向透明質酸其他表位的小分子。
     (2）白樺木酸衍生物：白樺木酸是一種天然的羽扇豆型五環(huán)三菇，廣泛分布在植物界，尤其是白樺樹的樹皮中。白樺酸及其衍生物表現(xiàn)出多樣的藥物活性，其中兩種衍生物已經進入臨床試驗，一種作為第一代成熟抑制人類免疫缺陷病毒的藥物，已完成III期臨床試驗。Chen等發(fā)現(xiàn)白樺木酸的六價衍生物CYY1-11,1，具有抗流感病毒（H1N1)活性（IC50=5.2μm）且無明顯細胞毒性（SI>38.4)。CYY1-11,1可靶向流感表面糖蛋白HA，阻止其與宿主細胞的附著。更重要的是，該結合物表現(xiàn)出較低的誘導病毒耐藥性傾向。這些發(fā)現(xiàn)可能為白樺酸衍生物作為潛在抗流感藥物打開了新方向。

     (3)CBS1194:Du等通過高通量篩選發(fā)現(xiàn)一種新的抗病毒藥物化合物CBS1194，其對第2組的甲型流感病毒具有特異性，而對第1組的甲型流感病毒沒有影響。CBS1194靶向HA莖區(qū)，結合融合肽附近的化學基團空腔，導致空間位阻，阻止低pH誘導的HA重排，抑制病毒和核內體膜的膜融合，在病毒感染的早期表現(xiàn)出明顯的抑制作用。CBS1194的出現(xiàn)進一步提高泛亞型抗流感藥物的開發(fā)潛力。

      (4)JNJ4796:JNJ4796是Dongen等發(fā)現(xiàn)的一種在體外結合并中和廣泛的甲型流感病毒的先導化合物。通過檢測基于CR6261設計的小蛋白置換結合分析，篩選了最有前途的抑制劑JNJ4796。JNJ4796靶向保守透明質酸莖區(qū)，抑制透明質酸酸堿度敏感的構象變化，這種變化觸發(fā)了病毒和內體膜的融合，以及病毒基因組向宿主細胞的釋放，從而中和第1組甲型流感病毒?？诜﨡NJ4796可保護小鼠免受H1N1病毒致死劑量的25倍攻擊，口服劑量的JNJ4796在亞致死性病毒攻擊后也產生劑量依賴性的功效，以15mg/kg和5mg/kg每天2次給藥可獲得100％的存活率，并且該化合物具有中等程度的減肥作用，僅限于治療后的一段時間。值得注意的是，該化合物能有效中和病毒在完全分化的人支氣管上皮細胞培養(yǎng)物中的感染。當在感染后96h進行評估時，用該化合物孵育感染了H1N1病毒的培養(yǎng)物可顯著降低病毒滴度。

       總結，目前，預防流感病毒傳播最有效的兩種方法是流感疫苗和抗流感藥物。由于疫苗預防和治療的滯后，抗流感病毒藥物對于流感治療至關重要。然而，耐藥菌株不斷出現(xiàn)，導致許多治療方法逐漸失效，為了優(yōu)化抗流感治療，聯(lián)合療法是一個有吸引力的選擇，具有獨立運作的不同抗病毒機制，協(xié)同作用于病毒生命周期的不同階段。與抗病毒單一療法相比，因為緩解了抗藥性問題，抗病毒藥物的聯(lián)合使用可能更有吸引力。當然，抗病毒藥物聯(lián)合治療的研究目前還沒有更多的循證依據(jù)。